Las proteínas de las células humanas están ampliamente decoradas con diferentes tipos de azúcares, un fenómeno llamado glicosilación. Estas modificaciones aumentan en gran medida la diversidad de la estructura y función de las proteínas, afectando cómo se pliegan las proteínas, cómo se comportan, y adónde van en las celdas. Nueva investigación que se publicará en el Revista de química biológica el 22 de septiembre demuestra que un tipo raro de glicosilación afecta profundamente la función de una proteína importante para el desarrollo humano y la progresión del cáncer.

La glicosilación de proteínas se llama ligada a N o ligada a O, dependiendo de si el azúcar está unido a sitios que contienen nitrógeno u oxígeno, respectivamente. Las modificaciones ligadas a O generalmente implican que el azúcar N-acetilgalactosamina se une a los aminoácidos serina o treonina, llamado glicosilaton "tipo mucina" porque se encuentran comúnmente en proteínas en las membranas mucosas; junto con azúcares ligados a N, estas modificaciones "canónicas" modifican miles de tipos diferentes de proteínas.

Durante más de 20 años, El grupo de investigación de Robert Haltiwanger, ahora en la Universidad de Georgia, ha estudiado tipos mucho más raros de modificaciones ligadas a O:unión de los azúcares glucosa o fucosa a serina o treonina, una modificación que afecta solo a unos pocos cientos de tipos diferentes de proteínas. Una de estas proteínas es Notch, un receptor de señalización que es esencial para el desarrollo y la diferenciación celular y está desregulado en cánceres como la leucemia, cáncer de mama, y cáncer de próstata.

"El hecho de que encontráramos estos azúcares en Notch fue intrigante porque Notch es una molécula muy importante, "Dijo Haltiwanger." Así que hemos tenido curiosidad sobre cómo estos azúcares afectan la estabilidad y la actividad [de Notch] ".

Las enzimas responsables de modificar Notch con glucosa y fucosa se denominan POFUT1 y POGLUT1. El equipo de Haltiwanger, dirigido por Hideyuki Takeuchi, quería saber exactamente por qué POFUT1 y POGLUT1 unían glucosa y fucosa a Notch en las células.

Si diseña genéticamente una mosca o un ratón sin POFUT1 o POGLUT1, Haltiwanger dijo:"obtienes una mosca muerta o un ratón muerto. Interrumpes completamente la vía Notch; Notch no es funcional si no agregas esos azúcares. Ha habido mucho trabajo a lo largo de los años sobre:​​¿Por qué es eso? azúcar] haciendo? "

El nuevo trabajo de Haltiwanger muestra que las modificaciones de fucosa y glucosa sirven como marcadores de control de calidad que permiten que Notch sea transportado a su destino final en la membrana celular. Cuando los investigadores eliminaron POFUT1 o POGLUT1 en cultivos celulares con tecnología CRISPR / Cas, las células mostraban mucho menos Notch en la superficie de la célula. Cuando se eliminaron ambas enzimas, Notch estaba casi completamente ausente. Usando métodos bioquímicos adicionales, los investigadores encontraron que POFUT1 y POGLUT1 unían glucosa y fucosa a porciones de Notch solo después de que se pliegan de una manera específica.

"Es como un sello de aprobación, "Dijo Haltiwanger." ¿Esta parte está doblada? Auge, le pusiste una fucosa. Y de alguna manera eso le dice al celular:No te metas más con esto. Déjalo. Si no agrega el azúcar, [las proteínas Notch] se atascan dentro del retículo endoplásmico, degradarse, y no te dejes en secreto ".

Saber que estos azúcares son esenciales para la actividad de Notch hace que las enzimas que los controlan, POFUT1 y POGLUT1, objetivos potenciales para los tratamientos contra el cáncer. Dependiendo de si Notch es hiperactivo o insuficientemente activo en un cáncer en particular, manipular los azúcares que se agregan a Notch podría ayudar a corregir la desregulación. El equipo de Haltiwanger está trabajando actualmente para encontrar compuestos químicos que inhiban POFUT1 y POGLUT1, impidiendo así que Notch se incruste en la membrana celular y lleve a cabo sus funciones de señalización. También están tratando de desentrañar los detalles de cómo las modificaciones de glucosa y fucosa funcionan juntas para ajustar la actividad de Notch.

"Eso nos mantendrá ocupados, "Dijo Haltiwanger.