Una de las toxinas más potentes conocidas actúa soldando las dos hebras de la famosa doble hélice de una manera única que frustra los mecanismos de reparación estándar que utilizan las células para proteger su ADN.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Vanderbilt ha elaborado los detalles moleculares que explican cómo esta toxina bacteriana, la yatakemicina (YTM), previene la replicación del ADN. Sus resultados, descrito en un artículo publicado en línea el 24 de julio por Biología química de la naturaleza , explicar la extraordinaria toxicidad de YTM y podría usarse para afinar las impresionantes propiedades antimicrobianas y antifúngicas del compuesto.

YTM es producido por algunos miembros de la familia de bacterias del suelo Streptomyces para matar cepas de bacterias competidoras. Pertenece a una clase de compuestos bacterianos que actualmente se están probando para la quimioterapia contra el cáncer porque su toxicidad es extremadamente eficaz contra las células tumorales.

"En el pasado, hemos pensado en la reparación del ADN en términos de proteger el ADN contra diferentes tipos de agresiones químicas, ", dijo el profesor de Ciencias Biológicas Brandt Eichman." Ahora, toxinas como YTM nos están obligando a considerar su papel como parte de la guerra química en curso que existe entre las bacterias, que puede tener efectos secundarios importantes en la salud humana ".

Las células han desarrollado varios tipos básicos de reparación del ADN, incluida la reparación por escisión de bases (BER) y la reparación por escisión de nucleótidos (NER). BER generalmente corrige pequeñas lesiones y NER elimina grandes, lesiones voluminosas.

Varias toxinas del ADN crean lesiones voluminosas que desestabilizan la doble hélice. Sin embargo, Algunas de las lesiones más tóxicas se unen a ambas cadenas de ADN, impidiendo así que la compleja maquinaria de replicación de la célula separe las hebras de ADN para que puedan ser copiadas. Normalmente, esto distorsiona la estructura del ADN, lo que permite que las enzimas NER localicen la lesión y la extirpen.

"YTM es diferente, ", dijo el becario postdoctoral Elwood Mullins." En lugar de adherirse al ADN con múltiples enlaces covalentes fuertes, forma un solo enlace covalente y un gran número de más débiles, interacciones polares. Como resultado, estabiliza el ADN en lugar de desestabilizarlo, y lo hace sin distorsionar la estructura del ADN para que las enzimas NER no puedan encontrarlo ".

"Nos sorprendió lo mucho que estabiliza el ADN, ", Añadió Eichman." Normalmente, las hebras de ADN que usamos en nuestros experimentos se separan cuando se calientan a unos 40 grados [Celsius] pero, con YTM agregado, no se deshacen hasta los 85 grados ".

Las bacterias Streptomyces que producen YTM también han desarrollado una enzima especial para proteger su propio ADN de la toxina. Asombrosamente, esta es una enzima reparadora de escisión de bases, llamada ADN glicosilasa, que normalmente se limita a reparar lesiones pequeñas, no los aductos voluminosos causados ​​por YTM. Sin embargo, los estudios han demostrado que es extremadamente eficaz.

Sucede que uno de los competidores de Streptomyces, Bacillus cereus, ha logrado cooptar el gen que produce esta enzima en particular. En Bacillus, sin embargo, la enzima que produce, llamada AlkD, proporciona solo una protección limitada.

En 2015, Eichman y Mullins informaron que, a diferencia de otras enzimas BER, AlkD puede detectar y extirpar lesiones YTM. En el momento, no tenían idea de por qué no era tan eficaz como su contraparte Streptomyces. Ahora lo hacen. Resulta que AlkD une fuertemente el producto que forma a partir de una lesión YTM, inhibir los pasos posteriores en el proceso BER que son necesarios para devolver completamente el ADN a su original, estado intacto. Esto reduce drásticamente la eficacia del proceso de reparación en su conjunto.

En años recientes, Los biólogos han descubierto que los animales y las plantas albergan miles de especies diferentes de bacterias comensales y esta comunidad microscópica, llamado microbioma, juega un papel sorprendentemente importante en su salud y bienestar. Normalmente, estas bacterias son beneficiosas, por ejemplo, convertir los alimentos no digeribles en formas digeribles, pero también pueden causar problemas, como la bacteria del estómago Heliobacter pylori que puede causar inflamación que produce úlceras.

"Sabemos que las bacterias producen compuestos como YTM cuando están bajo estrés, "Observó Eichman." Los efectos negativos que esto tiene en sus anfitriones es un efecto secundario desafortunado. Por eso es muy importante que aprendamos tanto como podamos sobre cómo funcionan estas toxinas bacterianas y cómo las bacterias se defienden de ellas ".