Una de las partes más difíciles en el descubrimiento de medicamentos es determinar cómo funciona realmente un medicamento en el cuerpo. Se necesitaron casi 100 años para descubrir el objetivo molecular de la aspirina, pero incluso con tecnología de punta, puede llevar años desenredar la forma en que los medicamentos interfieren con las células. Y todavía, para desarrollar medicamentos que se dirijan a las enfermedades de manera eficaz y que sean seguros, sin efectos secundarios, estos conocimientos moleculares son clave.

Ahora, un nuevo método desarrollado por un equipo de investigación internacional tiene el potencial de acelerar el descubrimiento de objetivos con la ayuda de las células de levadura. que son una versión más simple de las células humanas pero mucho más conocidas a nivel molecular.

Equipos dirigidos por los profesores Charles Boone, profesor de genética molecular en el Donnelly Centre de la Universidad de Toronto, Chad Myers, de la Universidad de Minnesota-Twin Cities, y los profesores Minoru Yoshida y Hiroyuki Osada, del Centro RIKEN para la Ciencia de los Recursos Sostenibles en Japón, desarrolló un nuevo enfoque de genética química para vincular un fármaco a un proceso celular sobre el que actúa.

Boone y Myers también son becarios del Instituto Canadiense de Investigación Avanzada, donde Boone es investigador principal y codirector del programa Genetics Networks.

El estudio, publicado en la revista Biología química de la naturaleza , probado cómo casi 14, 000 compuestos, cientos de los cuales fueron previamente inexplorados, afectar los procesos celulares básicos, para alertar a los fabricantes de medicamentos sobre los productos químicos que tienen más probabilidades de atacar una enfermedad en particular. Los datos apuntaban a ~ 1000 productos químicos, muchos de los cuales son productos naturales derivados de microbios del suelo, como una rica fuente de medicamentos potenciales contra muchas enfermedades, incluyendo infecciones, Alzheimer y cáncer.

A pesar de la tecnología moderna, El descubrimiento de fármacos todavía se basa en gran medida en conjeturas. Para encontrar una droga que decir, mata las células cancerosas, los científicos examinan bibliotecas que contienen miles de compuestos químicos, la mayoría de los cuales no tendrán ningún efecto.

"Hay muchos tipos diferentes de bibliotecas para elegir. Muchas veces, eliges una biblioteca en función de su disponibilidad o su costo, ningún tipo de información funcional, y así se convierte en un disparo en la oscuridad, "dice el Dr. Jeff Piotrowski, un autor principal del artículo que fue becario postdoctoral en los laboratorios de Yoshida y Boone y ahora trabaja en la compañía de biotecnología de Boston, Terapéutica Yumanity, que utiliza células de levadura para encontrar medicamentos para enfermedades neurodegenerativas.

Con su plataforma de genética química, Piotrowski y sus colegas pudieron mostrar qué partes de la célula son el objetivo de miles de compuestos de siete bibliotecas diferentes, seis de los cuales han sido ampliamente explorados e incluyen colecciones del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), el Instituto Nacional de Salud y la empresa farmacéutica Glaxo-Smith-Kline. La séptima y más grande colección, de RIKEN en Japón, alberga miles de productos naturales prácticamente inexplorados de microbios del suelo.

Las levaduras son actualmente el único organismo vivo en el que los científicos tienen un buen manejo de los procesos celulares básicos, como la replicación y reparación del ADN, producción de energía, y transporte de moléculas de carga, permitiéndoles vincular un fármaco a un bioproceso particular.

"Al anotar estas bibliotecas, podemos decir qué biblioteca se dirige a qué bioproceso en la célula. Nos da una ventaja para vincular un compuesto a un objetivo, que es quizás la parte más desafiante del descubrimiento de fármacos, "dice Piotrowski.

Los datos revelados por ejemplo, que la biblioteca RIKEN contiene compuestos que actúan de muchas formas diferentes:desde productos químicos que combaten microbios que podrían usarse para tratar infecciones, a los medicamentos que se dirigen al tráfico celular que está implicado en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, a aquellos que interfieren con la replicación celular y podrían usarse contra el cáncer. De hecho, la biblioteca RIKEN resultó tener muchos compuestos novedosos con potencial contra el cáncer.

"Durante mucho tiempo se pensó que los productos naturales son funcionalmente más diversos, que pueden hacer más cosas que los compuestos puramente sintetizados y eso ciertamente parece ser cierto a partir de nuestros datos, "dice Boone.

Y debido a que los compuestos naturales fueron moldeados por la evolución para actuar sobre los organismos vivos, son mejores candidatos para futuros medicamentos que los compuestos sintéticos que a menudo ni siquiera llegan a las células. No es de extrañar entonces que de la aspirina a la penicilina, al exitoso taxol de drogas contra el cáncer, Algunas de nuestras mejores medicinas provienen de la naturaleza.

Los datos también revelaron sustancias químicas que influyen en más de un proceso en la célula. Es más probable que estos compuestos causen efectos secundarios y es mejor evitarlos. "Con nuestro mapa, podemos ver estos compuestos promiscuos antes y centrarnos en los buenos, "dice Piotrowski.

El estudio fue posible gracias a un trabajo anterior de Boone, Myers, y la directora del Donnelly Center, Brenda Andrews, que trazó un mapa de cómo miles de genes interactúan entre sí para impulsar procesos fundamentales en la célula. La premisa básica aquí era que eliminar un gen podría no hacer nada porque hay un sistema de respaldo en su lugar, pero la eliminación de dos genes produce un efecto profundo. Es un poco como jugar palos de recogida donde quitar un palo a la vez no tiene ningún efecto, pero quitar dos juntos hace que el montón se caiga, o lo hace más fuerte.

En lugar de mirar a los mutantes dobles, el presente estudio midió cómo los mutantes individuales se combinaban con fármacos para influir en el bienestar de las células. Esto permitió a los investigadores identificar qué bioproceso se ve afectado por un medicamento en particular, identificando así el modo de acción de la droga. La belleza del sistema empleado por este internacional, El equipo de investigación multidisciplinario fue que integra todos los genes dentro del mismo ensayo para evaluar el comportamiento de todo el genoma en respuesta a un fármaco en particular en un experimento.