Una herramienta de detección ampliamente utilizada desplegada en las primeras fases del descubrimiento de fármacos para eliminar compuestos indeseables es incorrecta, por lo que a menudo no se puede confiar en ella por sí sola. según científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.

Los DOLORES, o compuestos de interferencia en el panensayo, son una fuente importante de falsos positivos en el proceso de descubrimiento de fármacos. Los DOLORES son compuestos biológicamente activos que se hacen pasar por candidatos potenciales a fármacos durante el cribado inicial de alto volumen utilizado para buscar posibles fármacos nuevos. Los DOLORES funcionan interrumpiendo la tecnología de ensayo utilizada en el cribado para informar la actividad biológica, pero no son activos contra el objetivo biológico pretendido.

Hace siete años, un equipo de científicos identificó un conjunto de huellas dactilares moleculares que, según dijeron, podrían usarse para identificar compuestos de PAINS. Encontraron 480 fragmentos moleculares a los que llamaron alertas PAINS. La presencia de una alerta de DOLORES en un compuesto significaba que el compuesto era un DOLOR. Los científicos farmacéuticos estaban agradecidos de tener finalmente una herramienta fácil de usar para filtrar los DOLORES fuera del proceso de descubrimiento de fármacos. dice Alex Tropsha, Doctor., el K.H. Lee Profesor Distinguido de la Facultad de Farmacia UNC Eshelman.

Su equipo, dirigido por el estudiante de posgrado Stephen Capuzzi, examinó detenidamente cómo se desarrollaron las alertas de 480 PAINS. Descubrieron que 328 de las alertas, casi el 70 por ciento, se crearon a partir de solo cuatro o menos compuestos cada una. No se deben sacar conclusiones viables a partir de muestras tan pequeñas, Dijo Capuzzi.

"En algunos casos, solo un compuesto con una determinada subestructura mostró un mal comportamiento, y luego se creó una alerta. En la herramienta de detección PAINS, esa alerta se aplica a todo lo que tenga una estructura similar, "Dijo Capuzzi." Es como alguien que fue mordido por un perro llamado Fido asumiendo que todos los perros llamados Fido son peligrosos ".

Los investigadores de la UNC-Chapel Hill analizaron miles de compuestos que se han probado en cientos de experimentos y demostraron que la mayoría de los compuestos marcados con alertas PAINS no muestran ninguna tendencia a interferir con la tecnología de detección de candidatos a fármacos y, de hecho, pueden estar constantemente inactivos a pesar de los extensos pruebas.

"Los DOLORES son reales, y son un problema real para los químicos medicinales que podrían estar examinando decenas de miles de compuestos al día en busca de un candidato a fármaco, "Tropsha dijo." Sin embargo, Las alertas de DOLOR señalan un gran número de compuestos buenos como DOLORES. También encontramos que la presencia de alertas de DOLOR, Contrario a las expectativas, no reflejó ninguna actividad elevada durante el proceso de ensayo ".

Al desafiar una idea popular como las alertas PAINS, los investigadores de UNC-Chapel Hill tenían que estar seguros de que tenían razón al decir que el sistema tiene fallas críticas, por lo que probaron su idea ampliamente.

Primero, analizaron miles de compuestos en una base de datos disponible públicamente de productos químicos probados minuciosamente y demostraron que muchos compuestos que poseen subestructuras PAINS no parecen interferir con la tecnología de detección de drogas.

Próximo, el equipo aplicó filtros PAINS a un grupo de compuestos químicos conocidos como materia química oscura. Todos los compuestos de este grupo se han probado más de 100 veces cada uno sin mostrar ninguna actividad biológica. Ellos, por definición, no debe contener ninguna alerta de DOLOR porque los DOLORES son biológicamente activos, pero el equipo de UNC encontró 109 alertas PAINS presentes en 3, Se revisaron 570 compuestos de materia química oscura.

Finalmente, UNC y otros investigadores también han observado que 87 medicamentos aprobados por la FDA, incluidos 19 de la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, contienen alertas de DOLORES. Un ejemplo es la zidovudina, que se utiliza para prevenir y tratar el VIH / SIDA. Entre 2008 y 2011, La zidovudina se recetó más de 1 millón de veces solo en los EE. UU.

Eltrombopag, un tratamiento innovador aprobado por la FDA para la trombocitopenia, o bajo recuento de plaquetas, contienen alertas de DOLORES. Tadalafil también, mejor conocido como Cialis, que tiene ventas anuales que superan los $ 2 mil millones y está aprobado para tratar tanto la disfunción eréctil como el agrandamiento de la próstata.

"La gente ha estado usando ciegamente las alertas PAINS, y si continúan haciéndolo, es posible que nunca se encuentren muchos medicamentos muy necesarios, "Tropsha dijo." Las herramientas computacionales pueden ayudar en el proceso de clasificación para encontrar nuevos compuestos farmacológicos, pero si se usan de manera inapropiada o sin precaución, las mismas herramientas pueden evitar que los medicamentos futuros lleguen al mercado ".

El grupo de Tropsha continúa trabajando en enfoques computacionales que predecirán de manera confiable los posibles candidatos a fármacos y, al mismo tiempo, eliminarán los candidatos a fármacos poco probables de una mayor consideración. Su estudio fue publicado en la ACS Revista de información y modelado químico y fue seleccionado como un artículo elegido por los editores de la ACS.