Las proteínas transportadoras en las células de nuestro cuerpo nos protegen de determinadas toxinas. Investigadores de ETH Zurich y la Universidad de Basilea ahora han determinado la estructura tridimensional de alta resolución de una importante proteína de transporte humano. A largo plazo, esto podría ayudar a desarrollar nuevos medicamentos.

Casi todos los seres vivos han desarrollado mecanismos para eliminar las toxinas que han entrado en sus células:bombas moleculares ubicadas en la membrana celular reconocen las sustancias nocivas en el interior de la célula y las transportan al exterior. Investigadores de ETH Zurich y el Biozentrum de la Universidad de Basilea ahora han definido la estructura tridimensional de dicha proteína de transporte en humanos (la proteína ABCG2) a nivel atómico. Esta es la primera vez que se define una estructura de este tipo para un transportador de múltiples fármacos humano. Los científicos publicaron su trabajo en el último número de la revista científica Naturaleza .

"La proteína ABCG2 reconoce y transporta al menos 200 sustancias conocidas, "explica Kaspar Locher, Catedrático de Biología Molecular de Membranas en ETH Zurich y responsable del estudio. Estas sustancias incluyen alcaloides, sustancias vegetales que ingerimos con nuestros alimentos, pero también sustancias producidas por el propio cuerpo, como ácido úrico o bilirrubina (un metabolito de la hemoglobina).

La proteína está activa en la pared intestinal, por ejemplo, donde evita que las sustancias nocivas entren en la sangre; también se encuentra en las células de la barrera hematoencefálica, donde mantiene las toxinas lejos del cerebro. Las proteínas como ABCG2 también juegan un papel importante en las glándulas mamarias y en la placenta, donde se aseguran de que las toxinas no ingresen a la leche materna o al torrente sanguíneo del feto.

Espada de doble filo

El papel de los transportadores de múltiples fármacos tiene una desventaja, sin embargo:las proteínas también bombean algunos medicamentos fuera de las células, impidiéndoles actuar en esas células. "Esto significa que al desarrollar medicamentos, Siempre es importante investigar si son reconocidos por proteínas de transporte como ABCG2, "dice Locher. Los medicamentos administrados por vía oral tienen que penetrar la pared intestinal, y los destinados al cerebro deben atravesar la barrera hematoencefálica, lo que solo pueden hacer si ABCG2 no los reconoce.

Es bién sabido, sin embargo, que ABCG2 reconoce algunos fármacos contra el cáncer (quimioterápicos). Esto es particularmente grave porque ciertas células tumorales pueden aumentar la cantidad de proteínas ABCG2 en sus membranas celulares. Estas células bombean eficientemente la sustancia quimioterapéutica hacia el exterior, lo que significa que son resistentes al fármaco.

Desarrollando drogas con computadoras

Ahora que los científicos conocen la estructura de ABCG2, en el futuro, podrán simular en una computadora si la proteína de transporte reconocerá nuevos medicamentos. Los investigadores también podrían utilizar modelos informáticos para desarrollar mejores anticuerpos para el diagnóstico de células cancerosas resistentes a los medicamentos. o fármacos que inhiben la proteína transportadora. Estas sustancias podrían ayudar a superar las resistencias a determinados quimioterápicos. "Las contribuciones de nuestra investigación a la medicina, particularmente la medicina contra el cáncer, realmente debería verse a más largo plazo. Principalmente estamos construyendo los cimientos, "enfatiza Locher.

ABCG2 es una molécula muy móvil, lo que dificultaba la determinación de su estructura atómica. Mediante el uso de anticuerpos estabilizadores, sin embargo, los científicos lograron inmovilizar la proteína. La estructura tridimensional fue determinada mediante microscopía crioelectrónica por los investigadores de ETH en colaboración con Henning Stahlberg, profesor del Biozentrum de la Universidad de Basilea, y su grupo. "Recientemente hemos estado trabajando intensamente para optimizar la capacidad de resolución de nuestros microscopios electrónicos, y automatizándolos sustancialmente al mismo tiempo. Esto ahora ha resultado en una tubería de determinación de estructura increíblemente rápida, "dice Stahlberg.

La microscopía crioelectrónica es una tecnología relativamente nueva para determinar estructuras moleculares atómicas. "Esta tecnología ha provocado una revolución en la biología estructural, "dice Locher. En vista de su importancia, ETH Zurich continuará invirtiendo en el método y adquirirá un segundo microscopio crioelectrónico de alta gama para el centro de microscopía ScopeM. Estará disponible para todos los investigadores de ciencias de la vida para estudiar moléculas y estructuras con resolución atómica.