Figura 1:Los análisis de ultracentrifugación analítica detectada por fluorescencia revelaron que los antagonistas de TNF formaron diferentes complejos con TNF en suero humano. Crédito:Universidad de Osaka
Investigadores liderados por la Universidad de Osaka identificaron diferencias en cómo tres fármacos se unen al factor de necrosis tumoral, un mediador clave de la enfermedad inflamatoria. El equipo utilizó ultracentrifugación analítica de velocidad de sedimentación para investigar la unión del fármaco al objetivo en un entorno fisiológico y en concentraciones clínicamente relevantes. Revelaron diferencias entre los tres fármacos en el tamaño y la estructura de los complejos formados, lo que puede explicar las diferencias en la eficacia clínica de los fármacos. Esta técnica podría ayudar a optimizar el diseño de fármacos en el futuro.
El factor de necrosis tumoral (TNF) está involucrado en una variedad de enfermedades inflamatorias que incluyen artritis reumatoide y psoriásica, espondiloartritis anquilosante, y psoriasis. Hay varios medicamentos que se dirigen al TNF para tratar estas afecciones; sin embargo, a pesar de actuar sobre el mismo objetivo, su eficacia clínica y sus efectos secundarios difieren.
Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Osaka ha revelado diferencias en los tamaños de los complejos fármaco-TNF formados por tres fármacos anti-TNF, y la relación de moléculas de fármaco a moléculas de TNF en estos complejos. Los investigadores utilizaron una técnica llamada ultracentrifugación analítica de velocidad de sedimentación (SV AUC), lo que implica hacer girar una solución a velocidades muy altas e investigar qué tan rápido la fuerza centrífuga hace que las moléculas se muevan a través de la solución. A partir de esta información, el equipo pudo determinar el tamaño y la forma de los complejos TNF-fármaco. El estudio se publicó en mAbs.
"Estudios anteriores han investigado la unión del TNF con moléculas de fármacos, "dice la autora principal Elena Krayukhina." Sin embargo, Las limitaciones de las técnicas utilizadas han restringido a los investigadores a considerar estas interacciones en soluciones muy simples. o con las moléculas en concentraciones relativamente altas. Usando SV AUC y detección de fluorescencia, pudimos considerar por primera vez la formación del complejo TNF-fármaco en el entorno complejo del plasma humano, ya concentraciones que reflejan las condiciones clínicas reales ".
Figura 2:Datos de ultracentrifugación analíticos sin procesar detectados por fluorescencia representativos adquiridos en suero humano (A) y la distribución del coeficiente de sedimentación respectiva derivada del análisis de datos (B). Crédito:Universidad de Osaka
El tamaño de los complejos que forman los fármacos con sus objetivos es importante porque afecta la forma en que el cuerpo responde al fármaco. La investigación sugiere que los complejos más grandes se eliminan del cuerpo más rápidamente que los más pequeños. Los complejos más grandes también son más propensos a hacer que el cuerpo lance una respuesta inmune contra el fármaco. identificándola y atacándola como una amenaza externa. Esto puede reducir la eficacia clínica del fármaco. Los investigadores encontraron que uno de los tres medicamentos probados, etanercept, formó los complejos más pequeños con TNF y no desencadenó una vía de señalización involucrada en la respuesta inmune, a diferencia de las otras dos drogas.
"Estos hallazgos proporcionan información sobre los posibles mecanismos subyacentes a las diferencias observadas en la eficacia clínica y la seguridad de estos tres fármacos anti-TNF, ", dice el autor correspondiente Susumu Uchiyama." Nuestros resultados también indican que SV AUC es una herramienta valiosa para investigar cómo los fármacos se unen a sus objetivos, lo que ayudará a predecir la acción terapéutica y optimizar el diseño farmacéutico en el futuro ".
