Los oncogenes son versiones mutadas de genes normales que promueven una división celular excesiva. Mientras que las células sanas progresan a través de un ciclo estrictamente regulado, los oncogenes pueden anular estas salvaguardas, lo que lleva a un crecimiento descontrolado y a la formación de tumores.
Los protooncogenes son genes normales y funcionales que impulsan el crecimiento cuando una célula necesita dividirse, por ejemplo, durante la reparación de tejidos o el desarrollo embrionario. Los genes supresores de tumores actúan como frenos, impidiendo la división cuando no está justificada. El equilibrio entre estas dos fuerzas mantiene bajo control la proliferación celular.
Cuando un protooncogén sufre una mutación (por un cambio de una sola base, amplificación o reordenamiento cromosómico) puede convertirse en un oncogén. El gen alterado permanece constitutivamente activo o indica a la célula que se divida de forma más agresiva, incluso en ausencia de señales externas.
En las células sanas, el ciclo celular comprende mitosis seguida de interfase, durante la cual la célula se prepara para la siguiente división o entra en la fase G0 inactiva. A lo largo de la interfase, tres puntos de control críticos evalúan la integridad del ADN, el estado de los nutrientes y la formación del huso mitótico.
Cualquier anomalía detectada en estos puntos de control normalmente detiene el ciclo. El daño al ADN desencadena mecanismos de reparación; si el daño es irreparable, la célula sufre apoptosis para evitar la propagación de errores.
Los oncogenes interfieren con la señalización de los puntos de control. Un protooncogén mutado puede ignorar las alertas de daño en el ADN, evitando la reparación y la apoptosis. En consecuencia, las células con ADN defectuoso continúan dividiéndose, creando un grupo de progenie aberrante que puede acumular mutaciones adicionales.
Durante la transición G2/M, la célula verifica que la replicación del ADN sea completa y precisa. La señalización oncogénica puede anular la detención que normalmente ocurriría si se detectan errores o interrupciones en la replicación, permitiendo la progresión hacia la mitosis con material genético comprometido.
De manera similar, los oncogenes pueden inhibir la apoptosis. Al suprimir las vías proapoptóticas, estos genes permiten la supervivencia de las células dañadas, fomentando la expansión de un clon maligno.
La expansión clonal inicial produce una masa localizada de células anormales:un tumor temprano. Este tumor carece de un suministro de sangre específico y es incapaz de hacer metástasis hasta que intervengan factores adicionales.
La pérdida de genes supresores de tumores y la activación de oncogén impulsan juntas la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutren la masa en crecimiento. La vascularización mejorada permite que el tumor se agrande y finalmente se infiltre en los tejidos circundantes.
Ciertos oncogenes, como los de la vía RAS, también regulan la dinámica del citoesqueleto y la adhesión celular. Estas alteraciones permiten que las células tumorales se desprendan, invadan el torrente sanguíneo y colonicen órganos distantes, una característica distintiva del cáncer metastásico.
La convergencia de la activación de oncogenes, la pérdida de supresores de tumores y la evasión de la apoptosis conduce a un tumor invasivo y autosostenible. A medida que el clon maligno se expande, establece su propia red vascular y adquiere la capacidad de hacer metástasis, lo que resulta en una enfermedad generalizada.
Los cánceres comunes (pulmón, mama, colorrectal y próstata) suelen estar provocados por alteraciones oncogénicas específicas. Las terapias dirigidas que inhiben las proteínas mutantes, combinadas con la quimioterapia y la radioterapia tradicionales, han mejorado las tasas de supervivencia y reducido la toxicidad.
La medicina personalizada, guiada por el perfil genómico de tumores individuales, permite a los médicos seleccionar medicamentos que contrarresten directamente los factores oncogénicos presentes en el cáncer de cada paciente, aumentando así la eficacia y minimizando el daño colateral.
Las investigaciones en curso sobre inhibidores de puntos de control inmunitarios, edición de genes y nuevos inhibidores de moléculas pequeñas prometen nuevos avances en la lucha contra las neoplasias malignas provocadas por oncogenes.
A pesar de la creciente prevalencia del cáncer, los avances en la detección temprana, el tratamiento dirigido y las estrategias preventivas han reducido constantemente las tasas de mortalidad en todo el mundo.
