Un "motor" molecular que organiza el genoma en distintos vecindarios formando bucles de ADN ha sido caracterizado por investigadores del MIT y del Instituto Pasteur en Francia.

En un estudio publicado en 2016, un equipo dirigido por Leonid Mirny, profesor de física en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT, propuso que los motores moleculares transforman los cromosomas de un estado débilmente enredado en una serie dinámica de bucles en expansión.

El proceso, conocida como extrusión de bucle, Se cree que reúne elementos reguladores junto con los genes que controlan. El equipo también sugirió que el ADN está decorado con barreras, similares a señales de alto, que limitan el proceso de extrusión.

De este modo, La extrusión de bucle divide los cromosomas en vecindarios reguladores separados, conocidos como dominios de asociación topológica (TAD).

Sin embargo, mientras que los investigadores sugirieron que un complejo de proteínas en forma de anillo llamado cohesina era un candidato probable para estos motores moleculares, esto aún no se había probado.

Ahora, en un artículo publicado en la revista Naturaleza , un equipo dirigido por Mirny y Francois Spitz en el Instituto Pasteur, han demostrado que la cohesina realmente juega el papel de un motor en el proceso de extrusión de bucle.

"Cada una de estas máquinas aterriza en el ADN y comienza a extruir bucles, pero hay límites en el ADN que estos motores no pueden atravesar, "Dice Mirny." Entonces, como resultado de esta actividad motora, el genoma está organizado en muchos bucles dinámicos que no cruzan los límites, por lo que el genoma se divide en una serie de vecindarios ".

Los investigadores también descubrieron que un mecanismo diferente, que no usa cohesin, está trabajando organizando regiones activas e inactivas de ADN en compartimentos separados en el núcleo de la célula.

Para determinar el papel que juega la cohesina en la formación del genoma, el equipo primero eliminó una molécula conocida como Nipbl, que es responsable de cargar cohesina en el ADN.

Luego utilizaron una técnica experimental conocida como Hi-C, en el que las partes de ADN que están cercanas entre sí en el espacio 3-D se capturan y secuencian, en un intento por medir la frecuencia de interacciones físicas entre diferentes puntos a lo largo de los cromosomas.

Esta tecnica, que fue iniciado por Job Dekker, profesor de bioquímica y farmacología molecular en el Centro Médico de la Universidad de Massachusetts en Worcester, se ha utilizado previamente para demostrar la existencia de TAD.

El equipo utilizó por primera vez la técnica Hi-C para evaluar la organización de los cromosomas antes de eliminar la molécula Nipbl de los ratones. Luego retiraron la molécula y volvieron a realizar la misma medición.

Descubrieron que los barrios prácticamente habían desaparecido.

Sin embargo, la compartimentación entre las regiones activas e inactivas del genoma se había vuelto aún más marcada.

El equipo cree que los motores de cohesión permiten que cada gen alcance sus elementos reguladores, que controlan si los genes deben activarse o desactivarse.

Y lo que es más, parece que los motores de cohesina son detenidos por otra proteína, CTCF, que delimita los límites de cada barrio. En un estudio reciente en la revista Celda , el laboratorio Mirny, en colaboración con investigadores de la Universidad de California en San Francisco y la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts ha demostrado que si se elimina esta proteína demarcatoria, desaparecen las fronteras entre barrios, permitir que los genes de un vecindario hablen con elementos reguladores con los que no deberían hablar en otro vecindario, y conduce a una mala regulación de los genes en la célula.

"La cohesina es fundamental para la regulación genética, y enfatizamos que esta es una función motora, por lo que no es solo que ellos (los genes y sus elementos reguladores) se encuentren en algún lugar al azar en el espacio, pero fueron unidos por esta actividad motora, "Dice Mirny.

Este artículo proporciona importantes conocimientos moleculares nuevos sobre los mecanismos por los que las células pliegan sus cromosomas, según Dekker, que no participó en el estudio actual.

"En este trabajo, los laboratorios de Mirny y Spitz combinan modelos de ratón con enfoques genómicos para estudiar el plegamiento de cromosomas y revelar que la máquina que carga el complejo de cohesina es fundamental para la formación de TAD". "Dice Dekker." De este y otro estudio anterior, un mecanismo molecular aparece a la vista donde los TAD se forman por cohesina y extrusión de bucle de cromatina dependiente de Nipbl, que está bloqueado por sitios vinculados por CTCF ".

Los investigadores ahora están intentando caracterizar cómo la ausencia del motor molecular afectaría la regulación genética. También están llevando a cabo simulaciones por computadora en un intento por determinar cómo se lleva a cabo la extrusión del bucle basado en cohesina al mismo tiempo que el genoma está experimentando el proceso independiente de segregación en compartimentos activos e inactivos.

"Es como dos pianistas tocando el mismo piano, "dice Nezar Abdennur, estudiante de doctorado en el laboratorio Mirny, quien participó en el estudio junto con su compañero estudiante de doctorado Anton Goloborodko. "Ellos interfieren y se imponen limitaciones entre sí, pero juntos pueden producir una hermosa pieza musical ".

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.