Un equipo de investigadores del Center for Soft and Living Matter, dentro del Instituto de Ciencias Básicas (IBS, Corea del Sur) y afiliado al Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Ulsan (UNIST) ha descubierto un enfoque novedoso para atacar y matar selectivamente varios tipos de células cancerosas.

Los lisosomas son pequeños sacos llenos de una gran cantidad de enzimas y ácido que trabajan para descomponer y reciclar los componentes celulares dañados y no deseados. En otras palabras, son simultáneamente el contenedor de residuos de una celda y el centro de reciclaje. Típicamente, Los lisosomas eliminan los subproductos de este proceso de degradación liberándolos fuera de la célula. Soltar la basura afuera solo tiene sentido. Por ejemplo, Imagínese recogiendo toda la basura de su casa en un contenedor y luego vaciando ese mismo contenedor en el piso de la cocina, haciendo miserables sus condiciones de vida. Similar, perforar los lisosomas y liberar su contenido tóxico dentro de la célula daña los componentes celulares más allá de la reparación que, en casos extremos, puede desencadenar la muerte celular.

Dado que los lisosomas cancerosos son más fáciles de dañar que los lisosomas de células sanas, Los científicos han estado estudiando el uso de esta estrategia como una alternativa prometedora para atacar los cánceres que son resistentes a los tratamientos convencionales. Sin embargo, solo un puñado de posibles terapias pueden apuntar a los lisosomas, y la mayoría de ellos carecen de selectividad por cáncer.

Publicado en Nanotecnología de la naturaleza , Este estudio muestra que las nanopartículas cubiertas con una mezcla de moléculas cargadas positivamente [+] y negativamente [-] pueden destruir selectivamente las células cancerosas dirigiéndose a sus lisosomas. La muerte de las células cancerosas es el resultado de una notable sucesión de fenómenos de transporte y agregación, comenzando con la formación de pequeños grupos de nanopartículas en las superficies celulares y culminando con el ensamblaje de cristales de nanopartículas del tamaño de una micra dentro de los lisosomas cancerosos. Los cristales de nanopartículas inducen hinchazón lisosomal, pérdida gradual de la integridad de las membranas lisosomales, y finalmente muerte celular.

"En este trabajo, Hemos aprovechado el sistema de gestión de residuos desregulado de las células cancerosas para que actúe como una "línea de montaje a nanoescala" para construir cristales de nanopartículas de alta calidad que destruyen los mismos "reactores" de lisosomas que les permitieron crecer en primer lugar. "dice Bartosz A. Grzybowski, coautor principal del estudio.

La agregación de nanopartículas de carga mixta se ve favorecida por el ambiente ácido típico de las células cancerosas. "Células no cancerosas, sin embargo, también internalizan nanopartículas de carga mixta, pero la agregación de nanopartículas es limitada. Las nanopartículas transitan rápidamente por las rutas de reciclaje y se eliminan de estas células. "explica Kristiana Kandere-Grzybowska, coautor principal del estudio.

"Nuestras conclusiones se basan en una comparación de trece sarcomas diferentes, melanoma, líneas celulares de carcinoma de mama y pulmón con cuatro tipos de células no cancerosas, "agrega el primer autor del estudio, Magdalena Borkowska. "Las nanopartículas fueron eficaces contra las trece líneas de cáncer, sin dañar las células no cancerosas ".

La agregación de las nanopartículas a medida que transitan por el sistema endolisosómico de las células cancerosas es un proceso complejo. El equipo descubrió que las nanopartículas con una composición de superficie de aproximadamente 80% [+] y 20% [-] de ligandos muestran una selectividad óptima contra el cáncer. El hecho de que los ligandos cargados negativamente también sean sensibles al pH parece ser clave para la selectividad del cáncer. En el pH ácido, que se encuentran alrededor de las células cancerosas y dentro de los lisosomas, estos ligandos están protonados y son propensos a interactuar con ligandos similares en las nanopartículas vecinas, promoviendo así su agregación. El equilibrio entre las interacciones atractivas (los enlaces entre los ligandos [-] y las interacciones fuertes entre los núcleos de las nanopartículas) y las repulsiones electrostáticas entre los ligandos [+] de las partículas vecinas determinan el grado de agregación de las nanopartículas. En general, las interacciones entre partículas, Las proteínas del suero y el ambiente interno de las células trabajan en conjunto para dañar los lisosomas del cáncer.

"Los grupos de nanopartículas pueden alterar la composición lipídica de la membrana del lisosoma, afectar su integridad y hacerla menos robusta mecánicamente. Inesperadamente, nuestro equipo también descubrió que algunas proteínas, como las moléculas de señalización del crecimiento celular mTORC1, son desplazados (y por lo tanto inhibidos) de la superficie de los lisosomas cancerosos que contienen nanopartículas. Esto es importante porque el crecimiento y la división de las células cancerosas requieren mTORC1, y las nanopartículas lo bloquean solo en las células cancerosas, "explica Kandere-Grzybowska.

Si bien las nanopartículas individuales tienen aproximadamente el mismo tamaño que una molécula de proteína promedio, y, por lo tanto, demasiado pequeño para ser visto con la mayoría de los enfoques dinámicos de microscopía de células vivas, Se pueden observar los cristales compuestos por varias nanopartículas. El equipo utilizó una combinación de enfoques complementarios, incluyendo microscopía de campo oscuro, microscopía de reflexión confocal, y TEM, así como enfoques bioquímicos y computacionales para evaluar el impacto total de las nanopartículas de carga mixta en los orgánulos lisosomales.

Este estudio abre nuevas direcciones de investigación. La estrategia de carga mixta podría aplicarse a otros tipos de nanopartículas, como partículas a base de polímeros, dendrímeros o nanopartículas de óxido de hierro. Otro paso importante será probar la eficacia de las nanopartículas de carga mixta contra los tumores en modelos animales.