El grupo de investigación de Nuno Maulide de la Facultad de Química de la Universidad de Viena tiene, en cooperación con el Centro de Investigación de Medicina Molecular (CeMM) de la Academia de Ciencias de Austria, logró la síntesis de un agente inmunosupresor potencial mediante la modificación de un compuesto natural. En este esfuerzo, los investigadores han empleado un truco de enmascaramiento para "ocultar" una especie reactiva dentro de la molécula objetivo. Los resultados fueron publicados recientemente en la reconocida Revista de la Sociedad Química Estadounidense .

La fascinación química de los productos naturales

Los químicos llevan mucho tiempo fascinados con la naturaleza. "La naturaleza es una química increíble, "explica Nuno Maulide, Catedrático de Química Orgánica en la Universidad de Viena y Científico Austriaco del Año 2018, "especialmente porque ha tenido millones de años para perfeccionar una maquinaria química que no tiene rival en su complejidad y eficiencia".

Particularmente fascinantes son los llamados "productos naturales". Estas son sustancias producidas por organismos vivos, para las más diversas funciones:defensa, sintiendo señalización, entre otros. Por ejemplo, una planta amenazada por cierto parásito podría desarrollarse, a través de la evolución durante un período de muchos miles de años, la capacidad de producir ciertas clases de productos químicos que pueden matar o al menos repeler dicho parásito. Los productos naturales a menudo poseen una estructura química muy sofisticada y son específicos de la especie, es decir, son producidos únicamente por una determinada especie de organismos.

Las moléculas FR:productos naturales con propiedades especiales

En 2003, una empresa japonesa informó del aislamiento de 3 productos naturales del microorganismo Pseudomonas fluorescens, las llamadas "Moléculas FR" (véase la Figura 1). Destaca su compleja estructura química pero también sus muy interesantes propiedades inmunosupresoras. Los fármacos inmunosupresores se utilizan ampliamente en el tratamiento de repulsiones de aloinjertos y enfermedades autoinmunes asociadas. Aunque se ha desarrollado una variedad de tales medicamentos y se usan clínicamente, casi todos conllevan graves efectos secundarios y limitaciones. La búsqueda de nuevos inmunosupresores con un modo de acción distinto es, por tanto, una necesidad urgente para mejorar la seguridad y la eficacia de la terapia inmunosupresora.

Varios grupos de investigación han intentado la síntesis de laboratorio de las moléculas de FR en los años siguientes, con un éxito mitigado. "Todos lucharon con el talón de Aquiles de la molécula:el anillo macrocíclico con tres dobles enlaces consecutivos, "explica Nuno Maulide, quien desde noviembre de 2018 es también PI adjunto en CeMM.

Una solución a un problema de larga data

Maulide y su equipo han desarrollado ahora una nueva reacción química que permite la preparación de tales estructuras macrocíclicas con alta eficiencia y a partir de precursores simples. "Simplemente ocultamos los dobles enlaces en una forma 'segura', para que puedan ser revelados en una etapa posterior. Muy parecido a un "caballo de Troya, '"bromea Yong Chen, primer autor del artículo.

Para este objetivo, los investigadores instalan un anillo más pequeño con solo 4 átomos de carbono, denominado "ciclobuteno, "como una forma" enmascarada "para los dobles enlaces del producto natural (véase la Figura 2). Este enfoque da como resultado un acceso muy corto a las moléculas de FR.

"Ahora estamos en condiciones de producir gramos de estos compuestos; la fuente natural proporciona en el mejor de los casos miligramos, un avance considerable. Además, los compuestos que preparamos en el laboratorio son indistinguibles de los aislados de Pseudomonas fluorescens, ", se entusiasma Maulide.

Las variaciones conducen a una mejor droga

Como los investigadores ahora pueden reproducir estas complejas estructuras en el laboratorio, están en condiciones de introducir variaciones y modificaciones no naturales de esas estructuras. Ya encontraron un "análogo" (es decir, una nueva molécula que se asemeja al producto natural original pero que posee pequeñas modificaciones estructurales) que es casi 100 veces más potente que los compuestos producidos por la naturaleza. "La colaboración conjunta entre la Universidad de Viena y CeMM ha dado como resultado verdaderas sinergias, "explica Stefan Kubicek del Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria (CeMM), y coautor del estudio.

“Hay tantas preguntas abiertas:¿cuál es el modo de acción de estas moléculas? ¿Podemos mejorar la actividad aún más? La investigación en su mejor momento siempre genera más preguntas que respuestas, "termina Maulide.