Productos naturales, o sus derivados cercanos, hacer algunas de nuestras medicinas más potentes, entre los cuales los macrociclos con sus grandes sistemas de anillos ricos en carbono son una clase. El tamaño y la complejidad de los macrociclos ha hecho que sea difícil emular y aprovechar el éxito de la naturaleza en el laboratorio. Al completar una síntesis molecular compleja de estos compuestos unidos a una cadena de ADN de identificación única, Los químicos de la Universidad de Basilea han construido una rica colección de macrociclos similares a productos naturales que pueden extraerse para obtener nuevos medicamentos, como informan los investigadores en la revista científica. Angewandte Chemie .

La evolución natural ha creado una increíble diversidad de pequeñas estructuras moleculares que perturban los sistemas vivos y, por lo tanto, se utilizan como fármacos en aplicaciones medicinales. Aunque varias docenas de medicamentos aprobados son estructuras macrocíclicas, casi todos son productos naturales o derivados cercanos.

Para encontrar nuevos compuestos líderes en la investigación de medicamentos, se requieren bibliotecas enormes con diversas estructuras, o dicho de manera simple, ricas colecciones de moléculas. Los químicos medicinales no han podido imitar el enfoque de la naturaleza para las moléculas macrocíclicas bioactivas, y sus largas síntesis impidieron la creación de grandes bibliotecas de detección. que son esenciales para identificar pistas de medicamentos.

Un desafío para la química sintética

Los investigadores del departamento de química de la Universidad de Basilea han completado una síntesis total de más de un millón de macrociclos que incorporan elementos estructurales que a menudo se observan en macrociclos naturales biológicamente activos.

La síntesis se basa en el principio de división y agrupación:antes de un paso de síntesis, toda la biblioteca está dividida. Luego, cada fracción se acopla con uno de varios bloques de construcción y las moléculas recién construidas se etiquetan con una secuencia de ADN unida covalentemente. Antes del siguiente paso de síntesis, todas las fracciones se agrupan nuevamente.

Esto conduce a la combinación cruzada de todos los elementos de diversidad. Cada combinación se adjunta a un código de barras de ADN específico. A través de este enfoque, todos los 1,4 millones de miembros de la biblioteca combinada podrían cribarse en un solo experimento. La secuenciación de ADN de próxima generación en las bibliotecas seleccionadas podría identificar macrociclos que se unen a proteínas diana.

Los macrociclos son fármacos poco probables pero potentes

La mayoría de los fármacos de moléculas pequeñas son moléculas hidrófobas ("repelentes de agua") con un peso molecular bajo (menos de 500 daltons). Debido a esto, Estos medicamentos tienden a deslizarse sin problemas a través de las membranas celulares. exponiéndolos a la gran mayoría de proteínas relevantes para la enfermedad. Los macrociclos se oponen a esta tendencia porque a menudo son extremadamente grandes (más de 800 daltons) según los estándares de la química médica. y, sin embargo, se difunden pasivamente a través de las membranas celulares.

Los investigadores especulan que esta propiedad especial de los macrociclos naturales se deriva de su capacidad para adaptar su estructura espacial (conformación) dependiendo del medio. Por lo tanto, en el entorno en gran parte basado en agua del torrente sanguíneo y el interior de las células, los macrociclos expondrían sus grupos (hidrófilos) más compatibles con el agua para que permanezcan solubles. Una vez que se encuentra la membrana celular hidrófoba, un cambio conformacional podría permitir que las moléculas expongan su cara hidrófoba, haciéndolos solubles en membranas y por lo tanto capaces de difusión pasiva.

Posibilidad de nuevas aplicaciones

Dadas sus propiedades únicas, Los macrociclos están notablemente infrarrepresentados en la química médica. Esto se debe en gran parte al desafío sintético de crear una gran colección de macrociclos para cribado. Con la ayuda de una cadena de ADN de código de barras, el grupo Gillingham ha superado este obstáculo al desarrollar una síntesis eficiente de siete pasos de una biblioteca de macrociclo similar a un producto natural, todo reunido en una sola solución.

"Con una gran colección diversa de macrociclos disponibles para cribado, puede comenzar una investigación más rica en datos sobre las propiedades de estas extraordinarias moléculas ", comenta Dennis Gillingham. "Esto podría revelar futuras aplicaciones medicinales, objetivos o principios activos ".