Un descubrimiento revolucionario realizado por químicos de la Universidad de Texas en San Antonio (UTSA) tendrá un impacto significativo en cómo las compañías farmacéuticas desarrollan nuevos tratamientos farmacológicos. El avance involucra flúor, que forma el segundo enlace de carbono más fuerte (C-F) conocido por la ciencia, después del enlace carbono-silicio (C-Si).

El flúor es uno de los elementos más fundamentales de la vida. En su forma de flúor, es un mineral con propiedades antiácidas que se utiliza en la pasta de dientes y el agua potable para prevenir la caries dental. Este pequeño El elemento no tóxico también es ampliamente utilizado por los químicos medicinales en el tratamiento del cáncer, antibióticos, antidepresivos, esteroides y otras drogas. El flúor prevalece en los medicamentos modernos porque estabiliza los medicamentos y mejora su actividad biológica.

Durante muchos años, investigadores del Laboratorio de Investigación de Metaloproteínas de UTSA, dirigido por Aimin Liu, un profesor distinguido de Lutcher Brown, han estado estudiando la regulación de los tioles, compuestos que afectan una variedad de funciones biológicas en los mamíferos, como los niveles de estrés redox, balance de energía, señalización celular, la salud del corazón, y enfermedades autoinmunes y neurológicas. Cuando los niveles de tiol son estables, los individuos son generalmente sanos. Cuando aumentan demasiado y durante demasiado tiempo, afecciones como la artritis reumatoide, cáncer de mama, Se pueden desarrollar enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

La cisteína dioxigenasa (CDO) y la cisteamina dioxigenasa (ADO) regulan los niveles de tiol del cuerpo. Cuando los niveles de tiol están elevados, CDO y ADO desarrollan amplificadores catalíticos para eliminar rápidamente el tiol del cuerpo. Los científicos aún no saben con precisión cómo las enzimas fabrican los amplificadores. Los investigadores de UTSA estaban estudiando esto cuando hicieron su importante descubrimiento.

Los científicos realizaron una técnica en CDO llamada expansión de código genético. La técnica de vanguardia fue traída a UTSA por el becario postdoctoral Jiasong Li, e inicialmente fue inventado por el laboratorio Peter G. Schultz en el Instituto de Investigación Scripps.

Los investigadores crearon una nueva forma de CDO con dos enlaces carbono-flúor muy fuertes. Esto debería haber hecho más difícil para la enzima romper esos enlaces carbono-flúor y producir su amplificador catalítico. Lo que observaron, sin embargo, los sorprendió. Descubrieron que el CDO modificado aún podía romper sus enlaces carbono-flúor para generar su ensamblaje catalítico completo.

Esta es la primera vez que los científicos han demostrado la escisión (rotura) de un enlace carbono-flúor a través de la oxidación en proteínas. Esto significa que es posible que los cuerpos humanos sean capaces de romper estos lazos en las drogas que se consumen.

Los investigadores de UTSA también descubrieron pistas sobre cómo los tioles generan sus amplificadores catalíticos después de que se construyen las proteínas. Su descubrimiento se describe en Biología química de la naturaleza .

"Este es un descubrimiento importante. Más del 20 por ciento de los medicamentos contienen flúor, "dijo Michael Doyle, la Cátedra Universitaria Distinguida Rita y John Feik en Química Medicinal en UTSA. "Por su fuerza, Los enlaces flúor-carbono resisten el metabolismo normal del fármaco y pueden prolongar la vida útil del fármaco en el organismo. El flúor en las moléculas de los fármacos también puede aumentar su capacidad para atravesar las barreras de la membrana y entrar en las células. Que el carbono-flúor es fuertemente resistente a la escisión es una creencia arraigada en la química médica. El descubrimiento del profesor Liu cambia eso ".

Para ampliar su descubrimiento, el laboratorio de Liu, incluyendo un estudiante universitario de tercer año de UTSA, estudiantes de posgrado, becarios postdoctorales y dos químicos del personal, Wendell Griffith y Daniel Wherritt, utilizaron un enfoque similar para determinar el ensamblaje catalítico de ADO, una enzima hermana de CDO. Además de identificar con éxito el amplificador catalítico en ADO, descubrieron un motivo estructural único que dificultaba su detección mediante técnicas de laboratorio de rutina. Estos hallazgos se informan en otro artículo publicado recientemente en Angewandte Chemie , una revista química de renombre internacional.

"El laboratorio del Dr. Liu ofrece excelentes oportunidades para que los estudiantes se involucren en proyectos de investigación muy interesantes e impactantes, "dijo Waldemar Gorski, profesor y presidente del Departamento de Química de la UTSA.

Si bien el fluoruro es ampliamente utilizado por los químicos medicinales en tratamientos farmacológicos, Liu dice que el descubrimiento de su equipo debería recordar a las compañías farmacéuticas que la química del flúor es muy compleja. Aunque valioso, recomienda que procedan con precaución, porque aún queda mucho por aprender.

"Vemos una prisa por parte de las empresas farmacéuticas para obtener medicamentos a través del desarrollo, en ensayos clínicos y en el mercado, ", dijo Liu." Esta investigación nos recuerda que debemos ser minuciosos y cuidadosos. La química del flúor es muy compleja ".

"Esta investigación es de vital importancia, "dijo Howard Grimes, Decano interino de la Facultad de Ciencias de la UTSA. "Comprender el vínculo C-F es fundamental para comprender el diseño de fármacos y mejorar la vida de los pacientes".