El descubrimiento de la penicilina hace casi 90 años marcó el comienzo de la era de los antibióticos modernos, pero el aumento de la resistencia a los antibióticos significa que las infecciones bacterianas como la neumonía y la tuberculosis son cada vez más difíciles de tratar.

Los investigadores del Laboratorio Nacional de Oak Ridge del Departamento de Energía están llevando a cabo una serie de experimentos en la Fuente de Neutrones de Espalación de ORNL para darle sentido a este fenómeno. Usando el instrumento MaNDi, Línea de luz SNS 11B, esperan comprender mejor cómo las bacterias que contienen enzimas llamadas betalactamasas resisten la clase de antibióticos betalactámicos. Cualquier antibiótico que contenga un anillo betalactámico formado por compuestos orgánicos se incluye en esta categoría.

"Buscamos respuestas a un nivel científico fundamental, ", dijo Leighton Coates, científico de instrumentos de MaNDi. Tenemos la maquinaria para explorar estas interacciones utilizando neutrones".

Con neutrones el equipo puede observar de primera mano cómo las betalactamasas descomponen los compuestos del fármaco sin dañar las muestras biológicas. Cualquier información obtenida de este proceso podría ayudar a los científicos y médicos a detectar y mitigar la resistencia a los antibióticos en el futuro.

Los antibióticos betalactámicos interfieren con las proteínas de unión a penicilina, que son los mecanismos de construcción responsables de la construcción de las paredes celulares bacterianas. Al interrumpir este proceso, los antibióticos destruyen las bacterias invasoras y defienden las infecciones letales.

En respuesta, las bacterias han evolucionado para contrarrestar los antibióticos de diversas formas, pero la producción de betalactamasas sigue siendo su táctica más común y eficaz. Estas enzimas sirven como catalizadores naturales, romper los anillos beta-lactámicos de los antibióticos para desactivar sus propiedades antibacterianas.

Los antibióticos betalactámicos se prescriben comúnmente debido a su alta especificidad y baja toxicidad. Sin embargo, a medida que aumenta la cantidad de antibióticos, también lo hace el número de cepas bacterianas resistentes. Bajo estas circunstancias, incluso las infecciones comunes del tracto respiratorio y del torrente sanguíneo pueden volverse peligrosas.

Los pacientes con problemas de salud existentes tienen más probabilidades de contraer infecciones bacterianas y encontrar bacterias resistentes. pero el comportamiento humano también puede contribuir a la resistencia a los antibióticos en individuos sanos, como cuando las personas toman medicamentos innecesarios o vencidos.

A medida que los peligros de la resistencia bacteriana continúan manifestándose en la aparición de "superbacterias" incurables y el resurgimiento de varias enfermedades infecciosas que alguna vez se pensó bajo control, si no erradicadas, los científicos están cada vez más decididos a investigar los factores contribuyentes.

"Estamos estudiando no solo cómo se descomponen estos antibióticos, sino también cómo las bacterias están evolucionando para resistirlas, "Dijo Coates.

Los investigadores están observando este proceso utilizando capacidades en MaNDi.

"El gran conjunto de detectores de MaNDi, junto con su alta resolución, nos permite recopilar datos en el transcurso de uno o dos días, mientras que en otro instrumento llevaría mucho más tiempo, "Coates explicó.

Dicha información podría ayudar a los profesionales médicos y las empresas farmacéuticas a abordar una de las amenazas más importantes y de mayor alcance para la salud pública en el mundo actual. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que la resistencia a los antibióticos afecta a aproximadamente 2 millones de personas cada año solo en los Estados Unidos.

Rompiendo el ciclo

Los investigadores están desarrollando nuevos medicamentos que se basan en sustancias llamadas inhibidores para bloquear las betalactamasas, pero estos métodos no son infalibles.

Las bacterias tienen una esperanza de vida fugaz que permite que la selección natural se produzca a un ritmo rápido. Como resultado, Las betalactamasas pueden adaptarse para atacar un nuevo antibiótico poco después de que se desarrolle el medicamento. probado, e introducido. Los investigadores médicos buscan detener, o al menos lento, este ciclo constante de resistencia.

"Cuando se introduce un nuevo fármaco que las betalactamasas no pueden degradar, las bacterias mutan rápidamente y crean nuevas enzimas que luego atacarán al antibiótico, "dijo Patricia Langan, investigador postdoctoral en SNS. "Es una batalla constante mantenerse por delante de ellos".

Hasta la fecha, el equipo ha estudiado cómo las betalactamasas descomponen antibióticos como aztreonam, penicilina, y cefotaxima.

"Vamos a profundizar más en lo que está sucediendo exactamente a nivel químico, y con suerte, nuestra investigación ayudará con el diseño futuro de inhibidores y el desarrollo de fármacos, "Dijo Langan.

El descubrimiento más significativo de este trabajo consiste en desmitificar el mecanismo catalítico de las betalactamasas. Estudiaron varios aminoácidos clave que ayudan a descomponer los antibióticos betalactámicos e identificaron sus roles en esta reacción bioquímica. Al estudiar las transferencias de protones dentro de estos aminoácidos, los investigadores pueden descubrir el funcionamiento interno de las betalactamasas.

"Estamos encontrando todo tipo de matices, "Coates dijo." Al usar neutrones, podemos calcular el estado de protonación de estos importantes aminoácidos, ya partir de ahí podemos deducir lo que está sucediendo en el mecanismo catalítico ".