Imaginemos el cerebro como una torre de control del tráfico aéreo, que supervisa las operaciones cruciales y complejas del "aeropuerto" del cuerpo. Esta torre, esencial para coordinar el flujo incesante de señales neurológicas, está custodiada por una capa formidable que funciona como el equipo de seguridad del aeropuerto, inspeccionando diligentemente todo y a todos, garantizando que ningún intruso no deseado interrumpa el funcionamiento vital del interior.
Sin embargo, esta seguridad, aunque vital, tiene un inconveniente importante:a veces se necesita un "mecánico" (en forma de medicación crítica necesaria para tratar trastornos neurológicos) dentro de la torre de control para solucionar los problemas que surgen. Pero si la seguridad es demasiado estricta, negando incluso la entrada a estos agentes esenciales, las mismas operaciones que deben proteger podrían verse comprometidas.
Ahora, investigadores dirigidos por Michael Mitchell de la Universidad de Pensilvania están abordando esta antigua frontera en biología, conocida como barrera hematoencefálica, desarrollando un método similar a proporcionar a este mecánico una tarjeta de acceso especial para eludir la seguridad. Sus hallazgos, publicados en la revista Nano Letters , presentan un modelo que utiliza nanopartículas lipídicas (LNP) para administrar ARNm, lo que ofrece nuevas esperanzas para tratar afecciones como la enfermedad de Alzheimer y las convulsiones, algo parecido a solucionar los fallos de la torre de control sin comprometer su seguridad.
"Nuestro modelo funcionó mejor que otros para cruzar la barrera hematoencefálica y nos ayudó a identificar partículas específicas de órganos que luego validamos en modelos futuros", dice Mitchell, profesor asociado de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de Penn y autor principal. en el estudio. "Es una prueba de concepto apasionante que, sin duda, servirá de base para enfoques novedosos para el tratamiento de enfermedades como la lesión cerebral traumática, los accidentes cerebrovasculares y el Alzheimer".
Para desarrollar el modelo, Emily Han, Ph.D. El candidato e investigador graduado de la NSF en el Laboratorio Mitchell y primer autor del artículo, explica que comenzó con una búsqueda de la plataforma de detección in vitro adecuada y dijo:"Estaba revisando la literatura, la mayoría de las plataformas que encontré eran limitadas". a una placa normal de 96 pocillos, una matriz bidimensional que no puede representar tanto la parte superior como la inferior de la barrera hematoencefálica, que corresponden a la sangre y al cerebro, respectivamente".
Luego, Han exploró sistemas transwell de alto rendimiento con ambos compartimentos, pero descubrió que no tenían en cuenta la transfección de ARNm de las células, lo que revela una brecha en el proceso de desarrollo. Esto la llevó a crear una plataforma capaz de medir el transporte de ARNm desde el compartimento sanguíneo al cerebro, así como la transfección de varios tipos de células cerebrales, incluidas las células endoteliales y las neuronas.
"Pasé meses descubriendo las condiciones óptimas para este nuevo sistema in vitro, incluidas las condiciones de crecimiento celular y los indicadores fluorescentes que debía utilizar", explica Han. "Una vez sólida, analizamos nuestra biblioteca de LNP y las probamos en modelos animales. Ver cómo los cerebros expresan proteínas como resultado del ARNm que entregamos fue emocionante y confirmó que estábamos en el camino correcto".
La plataforma del equipo está preparada para avanzar significativamente en los tratamientos para los trastornos neurológicos. Actualmente está diseñado para probar una variedad de LNP con péptidos, anticuerpos y diversas composiciones de lípidos dirigidos al cerebro. Sin embargo, también podría administrar otros agentes terapéuticos como ARNip, ADN, proteínas o fármacos de molécula pequeña directamente al cerebro después de la administración intravenosa.
Es más, este enfoque no se limita a la barrera hematoencefálica, ya que resulta prometedor para explorar tratamientos para enfermedades relacionadas con el embarazo centrándose en la barrera hematoplacentaria y para enfermedades de la retina centrándose en la barrera hematorretiniana.
El equipo está ansioso por utilizar esta plataforma para evaluar nuevos diseños y probar su eficacia en diferentes modelos animales. Están particularmente interesados en trabajar con colaboradores con modelos animales avanzados de trastornos neurológicos.
"Estamos colaborando con investigadores de Penn para establecer modelos de enfermedades cerebrales", dice Han. "Estamos examinando cómo estos LNP impactan en ratones con diversas afecciones cerebrales, que van desde glioblastoma hasta lesiones cerebrales traumáticas. Esperamos avanzar hacia la reparación de la barrera hematoencefálica o apuntar a las neuronas dañadas después de la lesión".
Otros autores incluyen a Marshall Padilla, Rohan Palanki, Dongyoon Kim, Kaitlin Mrksich, Jacqueline Li, Sophia Tang e Il-Chul Yoon de Penn Engineering.
Más información: Emily L. Han et al, Plataforma predictiva de alto rendimiento para la detección dual de transfección y cruce de la barrera hematoencefálica de nanopartículas lipídicas de ARNm, Nano Letters (2024). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03509
Información de la revista: Nanoletras
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania
