Utilizando una partícula de liberación similar a un virus hecha de ADN, investigadores del MIT y el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard han creado una vacuna que puede inducir una fuerte respuesta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
La vacuna, que ha sido probada en ratones, consta de una estructura de ADN que transporta muchas copias de un antígeno viral. Este tipo de vacuna, conocida como vacuna particulada, imita la estructura de un virus. La mayoría de los trabajos anteriores sobre vacunas particuladas se han basado en estructuras proteicas, pero las proteínas utilizadas en esas vacunas tienden a generar una respuesta inmunitaria innecesaria que puede distraer al sistema inmunitario del objetivo.
En el estudio con ratones, los investigadores descubrieron que la estructura de ADN no induce una respuesta inmune, lo que permite que el sistema inmunológico centre su respuesta de anticuerpos en el antígeno objetivo.
"En este trabajo descubrimos que el ADN no produce anticuerpos que puedan distraer la atención de la proteína de interés", dice Mark Bathe, profesor de ingeniería biológica del MIT. "Lo que se puede imaginar es que las células B y el sistema inmunológico están siendo entrenados completamente por ese antígeno objetivo, y eso es lo que se desea:que el sistema inmunológico se enfoque con láser en el antígeno de interés".
Este enfoque, que estimula fuertemente las células B (las células que producen anticuerpos), podría facilitar el desarrollo de vacunas contra virus que han sido difíciles de atacar, incluidos el VIH y la influenza, así como el SARS-CoV-2, afirman los investigadores. A diferencia de las células T, que son estimuladas por otros tipos de vacunas, estas células B pueden persistir durante décadas, ofreciendo protección a largo plazo.
"Estamos interesados en explorar si podemos enseñar al sistema inmunológico a generar niveles más altos de inmunidad contra patógenos que resisten los enfoques de vacunas convencionales, como la gripe, el VIH y el SARS-CoV-2", dice Daniel Lingwood, profesor asociado de Harvard. Facultad de Medicina e investigador principal del Instituto Ragon.
"Esta idea de desacoplar la respuesta contra el antígeno objetivo de la propia plataforma es un truco inmunológico potencialmente poderoso que ahora se puede utilizar para ayudar a que esas decisiones de selección inmunológica avancen en una dirección más enfocada".
Bathe, Lingwood y Aaron Schmidt, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador principal del Instituto Ragon, son los autores principales del artículo, que aparece en Nature Communications. .
Los autores principales del artículo son Eike-Christian Wamhoff, ex postdoctorado del MIT; Larance Ronsard, postdoctorado del Instituto Ragon; Jared Feldman, ex estudiante de posgrado de la Universidad de Harvard; Grant Knappe, estudiante de posgrado del MIT; y Blake Hauser, un ex estudiante de posgrado de Harvard.
Las vacunas particuladas suelen consistir en una nanopartícula proteica, de estructura similar a la de un virus, que puede transportar muchas copias de un antígeno viral. Esta alta densidad de antígenos puede provocar una respuesta inmunitaria más fuerte que las vacunas tradicionales porque el cuerpo la ve como similar a un virus real.
Se han desarrollado vacunas de partículas para un puñado de patógenos, incluidos la hepatitis B y el virus del papiloma humano, y se ha aprobado el uso de una vacuna de partículas para el SARS-CoV-2 en Corea del Sur.
Estas vacunas son especialmente buenas para activar las células B, que producen anticuerpos específicos contra el antígeno de la vacuna.
"Las vacunas de partículas son de gran interés para muchos en inmunología porque brindan una inmunidad humoral sólida, que es una inmunidad basada en anticuerpos, que se diferencia de la inmunidad basada en células T que las vacunas de ARNm parecen provocar con mayor fuerza", dice Bathe. .
Sin embargo, un posible inconveniente de este tipo de vacuna es que las proteínas utilizadas para la estructura a menudo estimulan al cuerpo a producir anticuerpos dirigidos a la estructura. Esto puede distraer al sistema inmunológico e impedir que lance una respuesta tan sólida como quisiera, afirma Bathe.
"Para neutralizar el virus SARS-CoV-2, es necesario tener una vacuna que genere anticuerpos contra la porción del dominio de unión al receptor de la proteína de pico del virus", dice. "Cuando muestra eso en una partícula basada en proteínas, lo que sucede es que su sistema inmunológico reconoce no solo esa proteína del dominio de unión al receptor, sino todas las demás proteínas que son irrelevantes para la respuesta inmune que está tratando de provocar".
Otro posible inconveniente es que si la misma persona recibe más de una vacuna transportada por el mismo armazón proteico, por ejemplo, SARS-CoV-2 y luego influenza, su sistema inmunológico probablemente respondería de inmediato al armazón proteico, ya que ya ha sido preparado. para reaccionar ante ello. Esto podría debilitar la respuesta inmune al antígeno transportado por la segunda vacuna.
"Si desea aplicar esa partícula basada en proteínas para inmunizar contra un virus diferente como la influenza, entonces su sistema inmunológico puede volverse adicto al andamio proteico subyacente que ya ha visto y hacia el cual ha desarrollado una respuesta inmune", dice Bathe. "Eso puede hipotéticamente disminuir la calidad de la respuesta de anticuerpos para el antígeno de interés real".
Como alternativa, el laboratorio de Bathe ha estado desarrollando estructuras hechas con origami de ADN, un método que ofrece un control preciso sobre la estructura del ADN sintético y permite a los investigadores unir una variedad de moléculas, como antígenos virales, en ubicaciones específicas.
En un estudio de 2020, Bathe y Darrell Irvine, profesor de ingeniería biológica y de ciencia e ingeniería de materiales del MIT, demostraron que una estructura de ADN que portaba 30 copias de un antígeno del VIH podría generar una fuerte respuesta de anticuerpos en células B cultivadas en el laboratorio. Este tipo de estructura es óptima para activar las células B porque imita estrechamente la estructura de los virus de tamaño nanométrico, que muestran muchas copias de proteínas virales en sus superficies.
"Este enfoque se basa en un principio fundamental en el reconocimiento de antígenos de células B, que es que si se tiene una presentación ordenada del antígeno, eso promueve las respuestas de las células B y proporciona una mejor cantidad y calidad de producción de anticuerpos", dice Lingwood. /P>
En el nuevo estudio, los investigadores intercambiaron un antígeno que consiste en la proteína de unión al receptor de la proteína de pico de la cepa original de SARS-CoV-2. Cuando administraron la vacuna a ratones, descubrieron que los ratones generaban altos niveles de anticuerpos contra la proteína de pico, pero no generaban ninguno contra la estructura de ADN.
Por el contrario, una vacuna basada en una proteína de andamio llamada ferritina, recubierta con antígenos del SARS-CoV-2, generó muchos anticuerpos contra la ferritina y el SARS-CoV-2.
"La nanopartícula de ADN en sí misma es inmunogénicamente silenciosa", dice Lingwood. "Si utiliza una plataforma basada en proteínas, obtiene respuestas de anticuerpos con títulos igualmente altos a la plataforma y al antígeno de interés, y eso puede complicar el uso repetido de esa plataforma porque desarrollará una memoria inmune de alta afinidad contra ella". /P>
Reducir estos efectos fuera del objetivo también podría ayudar a los científicos a alcanzar el objetivo de desarrollar una vacuna que induzca anticuerpos ampliamente neutralizantes contra cualquier variante del SARS-CoV-2, o incluso contra todos los sarbecovirus, el subgénero de virus que incluye el SARS-CoV-2. así como los virus que causan el SARS y el MERS.
Con ese fin, los investigadores ahora están explorando si una estructura de ADN con muchos antígenos virales diferentes adheridos podría inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el SARS-CoV-2 y virus relacionados.
Más información: Mejora de las respuestas de anticuerpos mediante la presentación de antígenos multivalentes en estructuras de origami de ADN independientes del timo, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44869-0
Información de la revista: Comunicaciones sobre la naturaleza
Proporcionado por el Instituto de Tecnología de Massachusetts
Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre investigación, innovación y enseñanza del MIT.
