A medida que crecen, los tumores sólidos se rodean de una gruesa pared de defensas moleculares difícil de penetrar. Conseguir que las drogas atraviesen esa barricada es notoriamente difícil. Ahora, los científicos de UT Southwestern han desarrollado nanopartículas que pueden romper las barreras físicas alrededor de los tumores para llegar a las células cancerosas. Una vez dentro, las nanopartículas liberan su carga útil:un sistema de edición de genes que altera el ADN dentro del tumor, bloqueando su crecimiento y activando el sistema inmunológico.

Las nuevas nanopartículas, descritas en Nature Nanotechnology , detuvo eficazmente el crecimiento y la propagación de tumores de ovario e hígado en ratones. El sistema ofrece un nuevo camino a seguir para el uso de la herramienta de edición de genes conocida como CRISPR-Cas9 en el tratamiento del cáncer, dijo el líder del estudio, Daniel Siegwart, Ph.D., profesor asociado de bioquímica en UT Southwestern.

"Aunque CRISPR ofrece un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer, la tecnología se ha visto gravemente obstaculizada por la baja eficiencia de la entrega de cargas útiles en los tumores", dijo el Dr. Siegwart, miembro del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

En los últimos años, la tecnología CRISPR-Cas9 ha brindado a los investigadores una forma de editar selectivamente el ADN dentro de las células vivas. Si bien el sistema de edición de genes ofrece la posibilidad de alterar los genes que impulsan el crecimiento del cáncer, administrar CRISPR-Cas9 a los tumores sólidos ha sido un desafío.

Durante más de una década, el Dr. Siegwart y sus colegas han estado estudiando y diseñando nanopartículas lipídicas (LNP), pequeñas esferas de moléculas grasas que pueden transportar carga molecular (incluidas las vacunas mRNA COVID-19 recientes) al cuerpo humano. En 2020, el grupo del Dr. Siegwart mostró cómo dirigir nanopartículas a tejidos específicos, lo que había sido un desafío que limitaba el campo.

En el nuevo trabajo, para atacar el cáncer, los investigadores comenzaron con las nanopartículas que ya habían optimizado para viajar al hígado. Agregaron una pequeña porción de ARN (llamado ARN de interferencia corto o siARN) que podría desactivar la quinasa de adhesión focal (FAK), un gen que juega un papel central en mantener unidas las defensas físicas de varios tumores.

"Apuntar a FAK no solo debilita la barrera alrededor de los tumores y facilita que las nanopartículas entren en el tumor, sino que también allana el camino para permitir que las células inmunitarias entren", dijo Di Zhang, Ph.D., investigador postdoctoral. becaria de la UTSW y primera autora del artículo.

Dentro de las nanopartículas recién diseñadas, los investigadores encapsularon la maquinaria CRISPR-Cas9 que podría editar el gen PD-L1. Muchos tipos de cáncer usan este gen para producir altos niveles de la proteína PD-L1, lo que frena la capacidad del sistema inmunitario para atacar los tumores. Los científicos han demostrado previamente que la interrupción del gen PD-L1, en algunos tipos de cáncer, puede levantar esos frenos y permitir que el sistema inmunitario de una persona elimine las células cancerosas.

Dres. Siegwart, Zhang y sus colegas probaron las nuevas nanopartículas en cuatro modelos de ratones con cáncer de ovario e hígado. Primero demostraron que al agregar siRNA para cerrar FAK, la matriz de moléculas alrededor de los tumores era menos rígida y más fácil de penetrar de lo normal. Luego, analizaron las células tumorales y encontraron que muchas más nanopartículas habían llegado a las células, alterando efectivamente el gen PD-L1.

Finalmente, encontraron que los tumores en ratones tratados con nanopartículas dirigidas tanto a FAK como a PD-L1 se redujeron a aproximadamente una octava parte del tamaño de los tumores tratados solo con nanopartículas vacías. Además, más células inmunitarias se infiltraron en los tumores y los ratones tratados sobrevivieron, en promedio, aproximadamente el doble de tiempo.

Se necesita más trabajo para demostrar la seguridad y eficacia de las nanopartículas en una variedad de tipos de tumores. Los investigadores dijeron que la terapia puede ser útil junto con las inmunoterapias contra el cáncer existentes que tienen como objetivo utilizar el sistema inmunitario para atacar los tumores.

"Después del éxito mundial de las vacunas LNP COVID-19, todos nos preguntamos qué más pueden hacer los LNP. Aquí desarrollamos nuevos LNP capaces de administrar múltiples tipos de medicamentos genéticos simultáneamente para mejorar los resultados terapéuticos en el cáncer. Claramente existe un gran potencial para Medicamentos LNP para tratar diferentes tipos de enfermedades", dijo el Dr. Siegwart. + Explora más

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