Fig. 1 Preparación de formulación biomimética y mecanismo de inhibición tumoral. Crédito:Lu Guihong
El glioblastoma multiforme (GBM) es un cáncer cerebral agresivo con un mal pronóstico y pocas opciones de tratamiento. Por lo tanto, se necesitan con urgencia enfoques nuevos y efectivos para el tratamiento de GBM.
Basándose en la observación de niveles elevados de lactato en GBM resecado, investigadores del Instituto de Ingeniería de Procesos (IPE) de la Academia de Ciencias de China y el Hospital Popular de Shenzhen han desarrollado una formulación biomimética que utiliza agentes de administración específicos para la terapia sinérgica basada en el metabolismo del lactato contra GBM.
El estudio fue publicado en Nature Communications el 21 de julio.
Apuntar al metabolismo del lactato es una estrategia terapéutica tumoral atractiva. Sin embargo, no hay informes que aprovechen directamente el metabolismo del lactato para los tratamientos de GBM. Una limitación es la existencia de la barrera hematoencefálica, que impide que la mayoría de las moléculas de fármacos (incluidas las que interfieren con el metabolismo del lactato) lleguen al cerebro.
Además, teniendo en cuenta la complejidad y las características de infiltración de GBM, es muy poco probable que la monoterapia metabólica con lactato elimine eficazmente las células GBM. Por lo tanto, es vital desarrollar estrategias sinérgicas para mejorar la eficacia terapéutica de la terapia metabólica con lactato.
En este estudio, los investigadores recolectaron muestras de glioma de una gran cohorte de pacientes y cuantificaron los indicadores metabólicos de lactato LDHA y MCT4 y un marcador de proliferación representativo Ki67.
Fig. 2 Evaluación del efecto terapéutico sinérgico de la formulación biomimética personalizada en modelo PDX. Crédito:Lu Guihong
"Observamos una correlación positiva entre los indicadores metabólicos del lactato y el grado de proliferación del glioma", dijo el profesor Li Weiping del Hospital Second People de Shenzhen. Por lo tanto, se propuso una terapia sinérgica basada en el metabolismo eficiente que aprovecharía directamente el lactato elevado en GBM.
Los investigadores fabricaron nanopartículas (NP) de autoensamblaje compuestas de hemoglobina (Hb), lactato oxidasa (LOX), oxalato de bis[2,4,5-tricloro-6-(pentiloxicarbonil)fenil] (CPPO) y cloro e6 (Ce6 ) utilizando un enfoque de un solo recipiente. Posteriormente, encapsularon estas NP autoensambladas con materiales de membrana preparados a partir de células de glioma U251 para generar el sistema biomimético M@HLPC. Este concepto de diseño pudo lograr la entrega dirigida para la terapia de combinación.
"Después de la inyección intravenosa, el M@HLPC podría cruzar la barrera hematoencefálica a través de la transcitosis procedente de la integrina y el reconocimiento mediado por proteínas de adhesión de células vasculares, y luego acumularse en GBM a través del reconocimiento homotípico basado en proteínas asociadas a la función de reconocimiento de células, ", dijo el profesor Wei Wei del IPE.
En los tumores, la LOX de las NP convertía el lactato en ácido pirúvico y peróxido de hidrógeno (H2 O2 ). El ácido pirúvico inhibió el crecimiento de células cancerosas al bloquear la expresión de histonas e inducir la detención del ciclo celular. Paralelamente, el H2 O2 actuó como un combustible local para reaccionar con el CPPO entregado para liberar energía, que luego podría ser utilizada por el fotosensibilizador Ce6 entregado conjuntamente para la generación de oxígeno singulete citotóxico para matar las células de glioma.
Se confirmó una potente eficacia terapéutica en modelos tumorales de xenoinjerto derivado de línea celular y de xenoinjerto derivado de paciente (PDX).
"Teniendo en cuenta la seguridad de la formulación y los potentes efectos terapéuticos contra el modelo PDX emparejado, nuestra formulación biomimética personalizada tiene el potencial de traducirse en aplicaciones clínicas", dijo el profesor Ma Guanghui del IPE. Monitoreo en vivo del metabolismo cerebral con fluorescencia
