Fig. 1:Características del dendrímero y el papel de la funcionalidad del extremo terminal del dendrímero en la activación del complemento. a Representación estructural de dendrímeros G2-G5 con vistas ampliadas de la región final-terminal resaltada (triángulos punteados). A pH fisiológico, las aminas primarias terminales y los ácidos carboxílicos están predominantemente protonados y desprotonados, respectivamente. B Estructura típica de un dendrímero G4 PAMAM con una sulforrodamina B posicionada con precisión en el núcleo. C Propiedades seleccionadas de los dendrímeros G2 – G5. * Los valores para el radio de giro se adoptaron de un estudio previo de dispersión de rayos X de ángulo pequeño26 D Los dendrímeros terminados en pirrolidona y carboxi-Tris no desencadenan la activación del complemento en el plasma humano (código de plasma, M26; un individuo sano de raza blanca, masculino, 26 años) según se determina mediante mediciones de sC5b-9. La activación del complemento se compara con un número equivalente de grupos terminales dendrímeros (101 × 1017 grupos terminales por ml de plasma). mi El efecto de diferentes generaciones (G2-G5) de dendrímeros terminados en amina sobre la generación de sC5b-9 en fase fluida en plasma M26. El mejor coeficiente de correlación (R2 =0.965) se define computacionalmente por la ecuación y =422.15e0.0106x. F El efecto de la concentración de dendrímero G2 sobre la formación de sC5b-9 en plasma M26. El mejor coeficiente de correlación (R2 =0.955) se define computacionalmente por un ajuste polinomial cuadrático (y =−0.0319x2 + 0.2006x + 366.92). En eyf, Los niveles medios de sC5b-9 de fondo fueron 367 ± 7,2 µgmL − 1 y 361 ± 7,3 µgmL − 1, respectivamente. En el panel d, las barras representan la media ± s.d. de tres experimentos separados y cada punto indica la media de tres réplicas técnicas. En eyf, cada punto representa la media ± s.d. de tres experimentos separados, y cada experimento se realizó en muestras por triplicado. En d, eyf, valores p (no apareados, dos caras) se comparan con la incubación de fondo (control) respectiva. Crédito:DOI:10.1038 / s41467-021-24960-6
Pequeñas partículas sintéticas conocidas como dendrímeros evitan la detección por nuestro sistema inmunológico y podrían ayudar a desarrollar una nueva forma de administrar medicamentos al cuerpo sin desencadenar una reacción.
La nueva investigación dirigida por el profesor Moein Moghimi, Catedrático de Farmacia y Nanomedicina de la Facultad de Farmacia, Universidad de Newcastle, REINO UNIDO, en colaboración con colegas internacionales se publica en Comunicaciones de la naturaleza junto con un blog adjunto.
El dendrímero es una molécula creada químicamente con tentáculos que se ramifican en una estructura altamente simétrica alrededor de un núcleo central. La investigación describe cómo los tentáculos de dendrímero dispuestos increíblemente cerca unos de otros (a menos de un nanómetro de distancia) evitaron la detección por parte del sistema del complemento. parte de nuestro sistema inmunológico.
Nuestro sistema inmunológico está equipado con muchas herramientas para reconocer y eliminar a los invasores. Por ejemplo, nuestra sangre contiene sensores que pertenecen a una familia de sistemas de defensa conocidos como el "sistema del complemento, "que reconoce patrones únicos expresados por invasores como bacterias y virus. La unión de estos sensores a patógenos alarma al sistema inmunológico y desencadena una respuesta inmune. Estos sensores se denominan moléculas de" reconocimiento de patrones complementarios (CPR) ".
La RCP puede detectar patrones superficiales que se repiten regularmente tan cerca unos de otros, por ejemplo, en rangos de 2 a 15 nanómetros:una distancia, que es al menos 5000 veces más delgado que el grosor de una hoja de papel típica.
El equipo internacional descubrió sin embargo, que el CPR no podía detectar patrones repetidos más cerca unos de otros, por ejemplo, a 1 nanómetro o menos.
A nivel de nanoescala, el equipo cultivó partículas diminutas conocidas como dendrímeros que tienen la forma de árboles con muchas ramas o tentáculos diminutos. El número de tentáculos aumenta exponencialmente con el tamaño del dendrímero y los tentáculos se colocan a menos de 1 nanómetro entre sí. Los extremos de los tentáculos son donde aparecen los patrones regulares. Dependiendo de la estructura química de estos patrones, encontraron que estos dendrímeros podían escapar a la detección del radar CPR.
El profesor Moein Moghimi explica:"Este descubrimiento muestra que podemos desarrollar ciertos dendrímeros como portadores muy pequeños para pasar drogas de contrabando al cuerpo sin activar nuestro sistema inmunológico. La activación del sistema del complemento como los mecanismos de defensa de nuestro sistema inmunológico a veces puede resultar en inflamación y también puede inducir reacciones anafilácticas. Un ejemplo es que hemos visto anafilaxia en algunos receptores de vacunas COVID-19, que utiliza pequeñas partículas de lípidos y en su lugar con dendrímeros podríamos evitar estas reacciones adversas ".
Evitando activar nuestro sistema inmunológico
"Los dendrímeros nos ofrecen la capacidad de administrar medicamentos a sitios enfermos donde la inflamación es un problema importante, como en afecciones como la aterosclerosis, cáncer, degeneración macular y artritis reumatoide, "dijo el Dr. Panagiotis Trohopoulos, cardiólogo y director gerente de CosmoPHOS Ltd (Salónica, Grecia), coautor del artículo.
"Esto podría permitir a los equipos médicos tratar estas afecciones sin activar el propio sistema inmunológico del paciente. Es por eso que elegimos dendrímeros en un estudio terapéutico en curso sobre aterosclerosis," "dijo el Dr. Trohopoulos.
El equipo sugiere que, dado que estos dendrímeros que evitan el complemento son tan pequeños, también podrían usarse para camuflar las superficies de los implantes y muchos dispositivos biomédicos como los stents cardiovasculares. protegiéndolos del ataque del sistema del complemento.
Los investigadores también dicen que estos hallazgos sugieren que algunas bacterias y virus muy peligrosos podrían estar explotando patrones para escapar de nuestro sistema inmunológico. Por ejemplo, Es posible que los patógenos muestren patrones de superficie con una periodicidad inferior a 1 nanómetro entre sí para escapar del radar del sistema del complemento y sobrevivir dentro del huésped.
Finalmente, el equipo también descubrió que un tipo especial de dendrímero (los que tienen grupos amina en sus tentáculos) se acopla a una molécula inmunitaria llamada inmunoglobulina M (IgM). "Con estos dendrímeros el viaje no fue gratuito; saltar sobre IgM abolió su estructura y esto desencadenó la respuesta del complemento, "dijo el profesor Moghimi.
El equipo interdisciplinario tiene la intención de desarrollar el trabajo examinando más a fondo el potencial para la administración de fármacos, diseño de vacunas, y bioingeniería de dispositivos, así como la comprensión básica de la evasión microbiana de nuestro sistema inmunológico.
