Uno de los avances recientes más notables en la investigación biomédica ha sido el desarrollo de métodos de edición de genes altamente específicos, como CRISPR, que pueden agregar:retirar, o cambiar un gen dentro de una célula con gran precisión. El método ya se está probando o se está utilizando para el tratamiento de pacientes con anemia de células falciformes y cánceres como el mieloma múltiple y el liposarcoma. y hoy, sus creadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna recibieron el Premio Nobel de Química.

Si bien la edición de genes es muy precisa para encontrar y alterar genes, todavía no hay forma de orientar el tratamiento a lugares específicos del cuerpo. Los tratamientos probados hasta ahora implican eliminar las células madre de la sangre o las células T del sistema inmunológico del cuerpo para modificarlas. y luego infundirlos nuevamente en un paciente para repoblar el torrente sanguíneo o reconstituir una respuesta inmune, un proceso costoso y que requiere mucho tiempo.

Sobre la base de los logros de Charpentier y Doudna, Los investigadores de Tufts han ideado por primera vez una forma de entregar directamente paquetes de edición de genes de manera eficiente a través de la barrera hematoencefálica y en regiones específicas del cerebro. en las células del sistema inmunológico, oa tejidos y órganos específicos en modelos de ratón. Estas aplicaciones podrían abrir una línea de estrategia completamente nueva en el tratamiento de afecciones neurológicas, así como el cáncer, enfermedad infecciosa, y enfermedades autoinmunes.

Un equipo de ingenieros biomédicos de Tufts, dirigido por el profesor asociado Qiaobing Xu, buscó encontrar una manera de empaquetar el "kit" de edición de genes para que pudiera inyectarse para hacer su trabajo dentro del cuerpo en células objetivo, en lugar de en un laboratorio.

Utilizaron nanopartículas de lípidos (LNP), pequeñas "burbujas" de moléculas de lípidos que pueden envolver las enzimas de edición y llevarlas a células específicas. tejidos, u órganos. Los lípidos son moléculas que incluyen una larga cola de carbono, lo que ayuda a darles una consistencia "aceitosa", y una cabeza hidrofílica, que se siente atraído por un ambiente acuático.

También suele haber nitrógeno, azufre, o enlace a base de oxígeno entre la cabeza y la cola. Los lípidos se organizan alrededor de las nanopartículas de burbujas con las cabezas hacia afuera y las colas hacia adentro, hacia el centro.

El equipo de Xu pudo modificar la superficie de estos LNP para que eventualmente puedan "adherirse" a ciertos tipos de células, fusionarse con sus membranas, y liberan las enzimas de edición de genes en las células para que hagan su trabajo.

Hacer un LNP dirigido requiere algo de elaboración química.

Al crear una mezcla de diferentes cabezas, cruz, y enlazadores, los investigadores pueden seleccionar, primero en el laboratorio, una amplia variedad de candidatos por su capacidad para formar LNP que se dirigen a células específicas. Los mejores candidatos se pueden probar en modelos de ratón, y además modificado químicamente para optimizar el direccionamiento y la entrega de las enzimas de edición de genes a las mismas células en el ratón.

"Creamos un método para adaptar el paquete de entrega a una amplia gama de posibles tratamientos, incluida la edición de genes, ", dijo Xu." Los métodos se basan en la química combinatoria utilizada por la industria farmacéutica para diseñar los medicamentos en sí, pero en cambio estamos aplicando el enfoque para diseñar los componentes del vehículo de reparto ".

En un ingenioso modelado químico, Xu y su equipo utilizaron un neurotransmisor en la cabeza de algunos lípidos para ayudar a las partículas a cruzar la barrera hematoencefálica. que de otro modo sería impermeable a conjuntos de moléculas tan grandes como un LNP.

La capacidad de administrar medicamentos de manera segura y eficiente a través de la barrera y hacia el cerebro ha sido un desafío de larga data en la medicina. En una primera El laboratorio de Xu entregó un complejo completo de ARN mensajero y enzimas que componen el kit CRISPR en áreas específicas del cerebro de un animal vivo.

Algunas modificaciones leves en los ligadores de lípidos y las colas ayudaron a crear LNP que podrían administrar al cerebro el fármaco antimicótico de molécula pequeña anfotericina B (para el tratamiento de la meningitis) y un fragmento de ADN que se une y apaga el gen que produce la proteína tau vinculada al Alzheimer. enfermedad.

Más recientemente, Xu y su equipo han creado LNP para entregar paquetes de edición de genes en células T en ratones. Las células T pueden ayudar en la producción de anticuerpos, destruir las células infectadas antes de que los virus puedan replicarse y propagarse, y regular y suprimir otras células del sistema inmunológico.

Los LNP que crearon se fusionan con las células T en el bazo o el hígado, donde normalmente residen, para entregar el contenido de edición de genes, que luego puede alterar la estructura molecular y el comportamiento de la célula T. Es un primer paso en el proceso de no solo entrenar el sistema inmunológico, como se podría hacer con una vacuna, pero en realidad diseñándolo para combatir mejor las enfermedades.

El enfoque de Xu para editar genomas de células T es mucho más específico, eficiente, y probablemente sean más seguros que los métodos que se han probado hasta ahora con virus para modificar su genoma.

"Al apuntar a las células T, podemos acceder a una rama del sistema inmunológico que tiene una enorme versatilidad en la lucha contra las infecciones, protegiendo contra el cáncer, y modulando la inflamación y la autoinmunidad, "dijo Xu.

Xu y su equipo exploraron más a fondo el mecanismo por el cual los LNP podrían encontrar su camino hacia sus objetivos en el cuerpo. En experimentos dirigidos a las células de los pulmones, encontraron que las nanopartículas recogían proteínas específicas en el torrente sanguíneo después de la inyección.

Las proteínas, ahora incorporado en la superficie de los LNP, se convirtió en el componente principal que ayudó a los LNP a aferrarse a su objetivo. Esta información podría ayudar a mejorar el diseño de futuras partículas de entrega.

Si bien estos resultados se han demostrado en ratones, Xu advirtió que se necesitarán más estudios y ensayos clínicos para determinar la eficacia y seguridad del método de administración en humanos.