Los investigadores diseñaron una molécula de tres partes (rosa) que se inserta en la proteína de pico de coronavirus (azul), fijarlo en una conformación que lo hace incapaz de adherirse a ACE2, el receptor a través del cual el virus entra en las células humanas. Se muestran la vista superior y la vista lateral. Crédito:Walter y Manglik Labs / UCSF / HHMI
Los investigadores han diseñado una molécula que se adhiere firmemente a la proteína del pico del coronavirus, evitar que el virus infecte las células. La molécula podría usarse algún día en un medicamento en aerosol para tratar o prevenir COVID-19.
En la carrera por encontrar medicamentos que detengan el nuevo coronavirus, los científicos se inspiran en fuentes inusuales, como las llamas.
Una nueva molécula diseñada en laboratorio inactiva la maquinaria que el coronavirus, SARS-CoV-2, utiliza para infectar células. Está inspirado en lo simple, anticuerpos compactos que se encuentran en algunos animales como las llamas, alpacas, y camellos.
Si bien la investigación aún es preliminar, El equipo detrás del avance espera que su molécula algún día sea el ingrediente clave de un medicamento antiviral que podría administrarse mediante un aerosol nasal.
"En solo doce semanas, hemos encontrado una molécula que es un líder clínico, "dice el investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Peter Walter, bioquímico de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), quien codirigió el trabajo. El equipo describió el avance el 17 de agosto, 2020, en una preimpresión publicada en bioRxiv.org.
Junto a las vacunas, Los medicamentos que se dirigen al SARS-CoV-2 son herramientas importantes para mantener bajo control la pandemia de COVID-19. Los investigadores han identificado medicamentos existentes que pueden reutilizarse para tratar los síntomas del virus y ayudar a sofocar infecciones graves. Pero un medicamento diseñado específicamente para atacar el SARS-CoV-2 podría ser más eficaz para detener el virus antes de que cause una enfermedad grave. Walter dice. Para hacer tales drogas él y otros están diseñando anticuerpos personalizados.
Las células inmunes producen anticuerpos en respuesta a la infección. pero se necesita tiempo para que se desarrolle esa respuesta. Los anticuerpos fabricados en laboratorio podrían eliminar un virus antes de que se establezca.
Un nanocuerpo (derecha) es más pequeño, más simple y más estable que un anticuerpo de tamaño completo (izquierda). Crédito:Walter y Manglik Labs / UCSF / HHMI
Ahí es donde entran las llamas. Las alpacas y las llamas tienen una versión más simple de los anticuerpos que se encuentran en los humanos:solo una décima parte del tamaño, con menos componentes. Estos anticuerpos reducidos, llamados "nanocuerpos, "son bloques de construcción de fármacos potencialmente poderosos, dice Aashish Manglik, un ingeniero de proteínas en UCSF que codirigió el estudio con Walter. "Debido a su forma única, a menudo pueden caber profundamente en las grietas de las proteínas". Suelen ser más estables que los anticuerpos normales. también.
El laboratorio de Manglik ha desarrollado grandes colecciones de estas proteínas sintéticas como recurso para el descubrimiento de fármacos. Cuando comenzó la pandemia de COVID-19, estas colecciones eran el lugar perfecto para buscar una molécula que pudiera desactivar el SARS-CoV-2, Walter dice.
Michael Schoof, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Walter, comenzó a extraer en masa las colecciones de nanocuerpos de Manglik. El objetivo:encontrar nanocuerpos que se adhieran a la proteína del pico de coronavirus, la llave en la superficie del virus que le permite colarse en las células.
En una serie de experimentos de laboratorio, él y sus colegas redujeron un grupo de miles de millones de nanocuerpos diferentes a unas pocas docenas que se adhirieron fuertemente a la proteína del pico. Luego, diseñaron al candidato más prometedor, linking three copies of the same nanobody together into a chain.
That three-piece molecule wedged tightly against the virus spike protein, pinning it into a shape that prevented attachment to human cells. The researchers also discovered that the molecule is particularly sturdy. In test-tube experiments, a single nanobody fell off the spike protein within minutes. The team calculated that the three-piece version would be able to hold on for over a week without budging.
The work hasn't yet been peer-reviewed, but Walter and Manglik are currently looking for partners who can produce and test the molecule for safety and efficacy in clinical trials. They hope the molecule could someday soon work as an aerosolized drug that would get directly to patients' lungs.
Traditional antibody drugs are usually injected into the patient's bloodstream—most antibodies fall apart when aerosolized by a nebulizer or a nasal spray, Walter says. Preliminary tests suggest that the new nanobody-based molecule is far hardier. The nanobodies kept their shape and function when sprayed, and withstood being freeze-dried and heated, también.
Aerosolized delivery of a nanobody drug "is an exciting possibility, but it hasn't been demonstrated yet, " says Andrew Kruse, a biochemist at Harvard Medical School who has collaborated with Manglik's team to build nanobody collections but wasn't involved in the current study. "It would be very important to see how long an aerosol-delivered nanobody remains in the respiratory system, " él dice.
