Las nanopartículas envueltas en las membranas de las células del pulmón humano y las membranas de las células inmunitarias humanas pueden atraer y neutralizar el virus SARS-CoV-2 en el cultivo celular. provocando que el virus pierda su capacidad de secuestrar las células huésped y reproducirse.

Los primeros datos que describen esta nueva dirección para combatir el COVID-19 se publicaron el 17 de junio en la revista Nano letras . Las "nanoesponjas" fueron desarrolladas por ingenieros de la Universidad de California en San Diego y probadas por investigadores de la Universidad de Boston.

Los investigadores de la Universidad de California en San Diego llaman "nanoesponjas" a sus partículas a nanoescala porque absorben patógenos y toxinas dañinos.

En experimentos de laboratorio, tanto los tipos de nanoesponjas de células pulmonares como de células inmunes hicieron que el virus SARS-CoV-2 perdiera casi el 90% de su "infectividad viral" de una manera dependiente de la dosis. La infectividad viral es una medida de la capacidad del virus para ingresar a la célula huésped y explotar sus recursos para replicarse y producir partículas virales infecciosas adicionales.

En lugar de apuntar al virus en sí, estas nanoesponjas están diseñadas para proteger las células sanas que invade el virus.

"Tradicionalmente, Los desarrolladores de medicamentos para enfermedades infecciosas profundizan en los detalles del patógeno para encontrar objetivos farmacológicos. Nuestro enfoque es diferente. Solo necesitamos saber cuáles son las células objetivo. Y luego nuestro objetivo es proteger los objetivos mediante la creación de señuelos biomiméticos, "dijo Liangfang Zhang, profesor de nanoingeniería en la Escuela de Ingeniería Jacobs de UC San Diego.

Su laboratorio creó por primera vez esta plataforma de nanoesponjas biomiméticas hace más de una década y la ha estado desarrollando para una amplia gama de aplicaciones desde entonces. Cuando apareció el nuevo coronavirus, la idea de utilizar la plataforma de nanoesponjas para combatirlo se le ocurrió a Zhang "casi de inmediato, " él dijo.

Además de los datos alentadores sobre la neutralización del virus en cultivo celular, los investigadores señalan que las nanoesponjas cubiertas con fragmentos de las membranas externas de los macrófagos podrían tener un beneficio adicional:absorber proteínas de citocinas inflamatorias, que están implicados en algunos de los aspectos más peligrosos de COVID-19 y son impulsados ​​por la respuesta inmune a la infección.

Fabricación y prueba de nanoesponjas COVID-19

Cada nanoesponja de COVID-19, mil veces más pequeña que el ancho de un cabello humano, consiste en un núcleo de polímero recubierto de membranas celulares extraídas de células epiteliales pulmonares tipo II o células de macrófagos. Las membranas cubren las esponjas con los mismos receptores de proteínas que las células que suplantan, y esto incluye inherentemente todos los receptores que el SARS-CoV-2 utiliza para ingresar a las células del cuerpo.

Los investigadores prepararon varias concentraciones diferentes de nanoesponjas en solución para probar contra el nuevo coronavirus. Para probar la capacidad de las nanoesponjas para bloquear la infectividad del SARS-CoV-2, Los investigadores de UC San Diego recurrieron a un equipo de los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes (NEIDL) de la Universidad de Boston para realizar pruebas independientes. En este laboratorio BSL-4, el nivel más alto de bioseguridad para una instalación de investigación, los investigadores, dirigido por Anthony Griffiths, profesor asociado de microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, probó la capacidad de varias concentraciones de cada tipo de nanoesponja para reducir la infectividad del virus SARS-CoV-2 vivo, las mismas cepas que se están probando en otras investigaciones terapéuticas y de vacunas contra COVID-19.

A una concentración de 5 miligramos por mililitro, las esponjas envueltas en membranas de células pulmonares inhibieron el 93% de la infectividad viral del SARS-CoV-2. Las esponjas cubiertas de macrófagos inhibieron el 88% de la infectividad viral del SARS-CoV-2. La infectividad viral es una medida de la capacidad del virus para ingresar a la célula huésped y explotar sus recursos para replicarse y producir partículas virales infecciosas adicionales.

"Desde la perspectiva de un inmunólogo y virólogo, la plataforma de nanoesponjas fue inmediatamente atractiva como posible antiviral debido a su capacidad para trabajar contra virus de cualquier tipo. Esto significa que, a diferencia de un fármaco o anticuerpo que podría bloquear muy específicamente la infección o la replicación del SARS-CoV-2, estas nanoesponjas de membrana celular podrían funcionar de una manera más holística en el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades infecciosas virales. Al principio, era optimista y escéptico de que funcionaría, y luego me emocioné una vez que vi los resultados y me di cuenta de lo que esto podría significar para el desarrollo terapéutico en su conjunto, "dijo Anna Honko, co-primer autor del artículo y profesor asociado de investigación, Microbiología en los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes de la Universidad de Boston (NEIDL).

En los próximos meses, Los investigadores y colaboradores de UC San Diego evaluarán la eficacia de las nanoesponjas en modelos animales. El equipo de UC San Diego ya ha demostrado seguridad a corto plazo en las vías respiratorias y los pulmones de los ratones. Si estas nanoesponjas de COVID-19 se probarán en humanos, y cuándo, depende de una variedad de factores, pero los investigadores se están moviendo lo más rápido posible.

"Otro aspecto interesante de nuestro enfoque es que incluso cuando el SARS-CoV-2 muta, siempre que el virus pueda invadir las células que estamos imitando, nuestro enfoque de nanoesponjas debería funcionar. No estoy seguro de que esto se pueda decir de algunas de las vacunas y terapias que se están desarrollando actualmente, "dijo Zhang.

Los investigadores también esperan que estas nanoesponjas funcionen contra cualquier nuevo coronavirus o incluso contra otros virus respiratorios. incluyendo cualquier virus que pueda desencadenar la próxima pandemia respiratoria.

Imitando las células epiteliales pulmonares y las células inmunes

Dado que el nuevo coronavirus infecta a menudo las células epiteliales pulmonares como primer paso en la infección por COVID-19, Zhang y sus colegas razonaron que tendría sentido encubrir una nanopartícula en fragmentos de las membranas externas de las células epiteliales pulmonares para ver si se puede engañar al virus para que se adhiera a ella en lugar de a una célula pulmonar.

Macrófagos que son glóbulos blancos que juegan un papel importante en la inflamación, también son muy activos en el pulmón durante el curso de una enfermedad COVID-19, por lo que Zhang y sus colegas crearon una segunda esponja envuelta en una membrana de macrófagos.

El equipo de investigación planea estudiar si las esponjas de macrófagos también tienen la capacidad de calmar las tormentas de citocinas en pacientes con COVID-19.

"Veremos si las nanoesponjas de macrófagos pueden neutralizar la cantidad excesiva de estas citocinas, así como neutralizar el virus," "dijo Zhang.

El uso de fragmentos de células de macrófagos como capas se basa en años de trabajo para desarrollar terapias para la sepsis utilizando nanoesponjas de macrófagos.

En un artículo publicado en 2017 en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias , Zhang y un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego demostraron que las nanoesponjas de macrófagos pueden neutralizar de manera segura tanto las endotoxinas como las citocinas proinflamatorias en el torrente sanguíneo de ratones.Una compañía de biotecnología de San Diego cofundada por Zhang llamada Cellics Therapeutics está trabajando para traducir esta nanoesponja de macrófagos trabajar en la clínica.

Un potencial terapéutico de COVID-19 La plataforma de nanoesponjas COVID-19 tiene pruebas importantes por delante antes de que los científicos sepan si sería una terapia segura y eficaz contra el virus en humanos. Zhang advirtió. Pero si las esponjas llegan a la etapa de ensayo clínico, Existen múltiples formas potenciales de administrar la terapia que incluyen la administración directa al pulmón para pacientes intubados, a través de un inhalador como para pacientes asmáticos, o por vía intravenosa, especialmente para tratar la complicación de la tormenta de citocinas.

Una dosis terapéutica de nanoesponjas podría inundar el pulmón con un billón o más de nanoesponjas diminutas que podrían alejar el virus de las células sanas. Una vez que el virus se une con una esponja, "pierde su viabilidad y ya no es infeccioso, y será absorbido por nuestras propias células inmunes y digerido, "dijo Zhang.

"Veo potencial para un tratamiento preventivo, para un tratamiento que podría administrarse temprano porque una vez que las nanoesponjas ingresan al pulmón, pueden permanecer en el pulmón durante algún tiempo, ", Dijo Zhang." Si llega un virus, podría bloquearse si hay nanoesponjas esperándolo ".

Impulso creciente para las nanoesponjas

El laboratorio de Zhang en UC San Diego creó las primeras nanopartículas con capa de membrana hace más de una década. La primera de estas nanoesponjas estaba cubierta con fragmentos de membranas de glóbulos rojos. Estas nanoesponjas se están desarrollando para tratar la neumonía bacteriana y se han sometido a todas las etapas de las pruebas preclínicas por Cellics Therapeutics, la startup de San Diego cofundada por Zhang. La compañía está actualmente en el proceso de presentar la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) a la FDA para su candidato principal:nanoesponjas de glóbulos rojos para el tratamiento de la neumonía por estafilococo aureus resistente a la meticilina (MRSA). La compañía estima que los primeros pacientes en un ensayo clínico recibirán la dosis el próximo año.

Los investigadores de UC San Diego también han demostrado que las nanoesponjas pueden administrar medicamentos en el sitio de la herida; absorber las toxinas bacterianas que desencadenan la sepsis; e interceptar el VIH antes de que pueda infectar las células T humanas.

La construcción básica de cada una de estas nanoesponjas es la misma:un biodegradable, El núcleo de polímero aprobado por la FDA está recubierto con un tipo específico de membrana celular, para que pueda disfrazarse de glóbulo rojo, o una célula T inmunitaria o una célula plaquetaria. El encubrimiento evita que el sistema inmunológico detecte y ataque las partículas como peligrosos invasores.

"Pienso en los fragmentos de la membrana celular como los ingredientes activos. Esta es una forma diferente de ver el desarrollo de fármacos, "dijo Zhang." Para COVID-19, Espero que otros equipos propongan terapias y vacunas seguras y eficaces lo antes posible. Al mismo tiempo, trabajamos y planificamos como si el mundo contara con nosotros ".