Los biofísicos del Instituto de Física y Tecnología de Moscú y la Universidad de Groningen en los Países Bajos han visualizado un ciclo de transporte casi completo del transportador de glutamato de mamíferos homólogo de las arqueas. Confirmaron que el mecanismo de transporte se asemeja al de un ascensor:se abre una "puerta", entran iones y moléculas de sustrato, la puerta se cierra, y viajan a través de la membrana. Presumiblemente, los transportadores de mamíferos operan de la misma manera, por lo que este descubrimiento es potencialmente importante para desarrollar nuevos tratamientos para la esquizofrenia y otras enfermedades mentales causadas por el mal funcionamiento de estos transportadores. La investigación fue publicada en la revista Comunicaciones de la naturaleza .

Los impulsos nerviosos viajan a través del cuerpo humano en forma de señales químicas o cargas eléctricas, como corrientes de iones. Neuronas las células del sistema nervioso, puede generar y propagar señales eléctricas. Una neurona consta de un cuerpo celular con proyecciones de dos tipos:múltiples dendritas y un solo axón. El cuerpo celular y las dendritas sirven como una antena que capta señales de otras neuronas. Sumando y procesando todas las señales de entrada, la neurona genera sus propios impulsos que luego se transmiten a la neurona vecina. El impulso eléctrico en un axón es similar a la corriente eléctrica en los cables, pero es transportado por iones de sodio y calcio, en lugar de electrones. Dicho eso La transmisión de señales eléctricas solo es posible dentro de una neurona. Las señales transmitidas entre neuronas son de naturaleza química e involucran estructuras especiales, llamadas sinapsis.

La señal en una sinapsis generalmente es transportada por químicos llamados neurotransmisores. Una neurona libera neurotransmisores en la hendidura sináptica, y la membrana de la neurona receptora reconoce el neurotransmisor a través de un receptor dedicado.

Otra etapa oculta pero vital en este proceso es que las moléculas del neurotransmisor deben eliminarse de la hendidura sináptica para permitir la siguiente transmisión de pulsos. De lo contrario, la neurona receptora estará sobreestimulada. Los neurotransmisores se eliminan mediante transportadores dedicados que bombean estas moléculas desde la hendidura sináptica de regreso al cuerpo celular. Estos transportadores se encuentran en las sinapsis de las neuronas o en las llamadas células gliales, que brindan soporte y protección a las neuronas (fig. 1).

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro humano. Cuando se libera glutamato en la hendidura sináptica, esto excita a la siguiente neurona de la secuencia. El sistema nervioso humano también tiene neurotransmisores inhibidores, por ejemplo GABA (ácido gamma-aminobutírico), que apagan cualquier potencial en la neurona cuando se libera.

El transportador de glutamato elimina el glutamato de la hendidura sináptica. Este proceso es crucial para el funcionamiento del cerebro humano. La inhibición de la eliminación de glutamato de la hendidura está relacionada con muchas enfermedades neurodegenerativas y trastornos mentales. incluida la esquizofrenia.

Muy a menudo podemos aprender mucho sobre alguien con solo mirar a sus parientes. Lo mismo ocurre con las proteínas evolutivas similares, llamados homólogos. El grupo de científicos rusos y holandeses ha resuelto un conjunto conformacional del transportador de aspartato de arqueas, que es homólogo a los transportadores de glutamato en humanos.

Hasta hace poco, La cristalografía de rayos X fue la técnica principal para estudiar las estructuras tridimensionales de las proteínas. El principal desafío al que se enfrenta ese método es la cristalización de proteínas para obtener imágenes de difracción a partir de cristales. Las proteínas de membrana tienden a no formar cristales que difractan bien con facilidad.

Para superar este cuello de botella, Se puede utilizar otra técnica llamada microscopía crioelectrónica. En cryo-EM, una muestra vitrificada se irradia con un haz de electrones y las imágenes recogidas se combinan, produciendo una reconstrucción tridimensional de la proteína. El modelo obtenido se analiza y se puede utilizar para diseñar nuevos fármacos.

La estructura del homólogo del transportador de glutamato de mamífero se determinó utilizando un microscopio crioelectrónico en la Universidad de Groningen en los Países Bajos. Estas proteínas constan de tres moléculas individuales, de ahí que formen trímeros. Cada protómero individual consta de dos partes:la parte inmóvil fijada en la membrana y el dominio de transporte móvil que se asemeja a un ascensor. El estudio ha revelado 15 estructuras de protómeros (en cinco trímeros), incluyendo conformaciones intermedias. El equipo también confirmó movimientos independientes de dominios de transporte.

"Estas estructuras nos ayudan a explicar cómo estas proteínas previenen la fuga de sodio, "el jefe del Laboratorio MIPT de Microscopía Electrónica Estructural de Sistemas Biológicos, Albert Guskov lo explicó. "Al igual que en un ascensor, el dominio de transporte tiene una puerta, y mientras permanezca abierto, el ascensor no se moverá. Pero una vez que los iones de sodio y el sustrato, en este caso, las moléculas de aspartato:entran en el ascensor, la puerta se cierra, y se va. Entonces, si solo hay iones de sodio presentes, esto no es suficiente para cerrar la puerta ".

"Esto hace que el transporte sea muy eficiente, que es particularmente importante en el caso de las proteínas humanas, ya que no se trata simplemente de comerse el aspartato, como en las arqueas, sino de la transferencia de información entre neuronas, "agregó el científico.

El Laboratorio de Microscopía Electrónica Estructural de Sistemas Biológicos, dirigido por el profesor Guskov, está estableciendo una infraestructura científica moderna en MIPT, permitiendo la investigación de ciclo completo sobre crio-EM de una sola partícula en Rusia. En 2019, el equipo lanzó una plataforma de investigación basada en el microscopio crioelectrónico FEI Polara G2 con planes adicionales para actualizarlo al microscopio de última generación.

"Las competencias del laboratorio tienen una gran demanda en la comunidad científica rusa, y la red académica internacional en expansión permite el acceso a la infraestructura científica moderna. Dicha infraestructura abre nuevas oportunidades para estudiar las cuestiones fundamentales de la biología, tales como los mecanismos de funciones de los canales iónicos y transportadores, interacciones dentro de complejos de proteínas, etc. También nos ayuda a encontrar socios industriales que realizarían investigaciones para aplicar nuestros hallazgos en el diseño de fármacos y en otros lugares de la medicina, "Comentó el profesor Guskov.