Cuando se implantan dispositivos médicos en el cuerpo, el sistema inmunológico a menudo los ataca, produciendo tejido cicatricial alrededor del dispositivo. Esta acumulación de tejido, conocido como fibrosis, puede interferir con el funcionamiento del dispositivo.

Los investigadores del MIT ahora han encontrado una forma novedosa de prevenir que ocurra la fibrosis, mediante la incorporación de un fármaco inmunosupresor cristalizado en los dispositivos. Después de la implantación, el fármaco se secreta lentamente para amortiguar la respuesta inmunitaria en el área que rodea inmediatamente al dispositivo.

"Desarrollamos una formulación de fármaco cristalizado que puede apuntar a los actores clave involucrados en el rechazo de implantes, suprimiéndolos localmente y permitiendo que el dispositivo funcione durante más de un año, "dice Shady Farah, un postdoctorado del MIT y Boston Children's Hospital y co-primer autor del estudio, quien pronto comenzará una nueva posición como profesor asistente de la Facultad de Ingeniería Química Wolfson y el Instituto de Nanotecnología Russell Berrie en el Instituto de Tecnología Technion-Israel.

Los investigadores demostraron que estos cristales podrían mejorar drásticamente el rendimiento de las células de los islotes encapsuladas, que están desarrollando como posible tratamiento para pacientes con diabetes tipo 1. Dichos cristales también podrían aplicarse a una variedad de otros dispositivos médicos implantables, como marcapasos, stents, o sensores.

El ex postdoctorado del MIT Joshua Doloff, ahora es profesor asistente de Ingeniería en Ciencias Biomédicas y de Materiales y miembro del Centro de Ingeniería Traslacional de Tejidos de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, también es autor principal del artículo, que aparece en la edición del 24 de junio de Materiales de la naturaleza . Daniel Anderson, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Química del MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia (IMES), es el autor principal del artículo.

Droga cristalina

El laboratorio de Anderson es uno de los muchos grupos de investigación que trabajan en formas de encapsular células de los islotes y trasplantarlas a pacientes diabéticos. con la esperanza de que estas células puedan reemplazar las células pancreáticas que no funcionan de los pacientes y eliminar la necesidad de inyecciones diarias de insulina.

La fibrosis es un obstáculo importante para este enfoque, porque el tejido cicatricial puede bloquear el acceso de las células de los islotes al oxígeno y los nutrientes. En un estudio de 2017, Anderson y sus colegas demostraron que la administración sistémica de un fármaco que bloquea los receptores celulares de una proteína llamada CSF-1 puede prevenir la fibrosis al suprimir la respuesta inmunitaria a los dispositivos implantados. Este medicamento se dirige a las células inmunitarias llamadas macrófagos, que son las células primarias responsables de iniciar la inflamación que conduce a la fibrosis.

"Ese trabajo se centró en identificar objetivos farmacológicos de próxima generación, a saber, qué jugadores de células y citocinas eran esenciales para la respuesta fibrótica, "dice Doloff, quién fue el autor principal de ese estudio, que también involucró a Farah. Él añade, "Después de saber qué teníamos que apuntar para bloquear la fibrosis, y el cribado de los fármacos candidatos necesarios para hacerlo, todavía teníamos que encontrar una forma sofisticada de lograr la entrega local y el lanzamiento durante el mayor tiempo posible ".

En el nuevo estudio, los investigadores se propusieron encontrar una forma de cargar el fármaco directamente en un dispositivo implantable, para evitar administrar a los pacientes medicamentos que inhiban todo su sistema inmunológico.

"Si tiene un pequeño dispositivo implantado en su cuerpo, no desea que todo su cuerpo esté expuesto a medicamentos que están afectando el sistema inmunológico, y es por eso que nos ha interesado crear formas de liberar fármacos desde el propio dispositivo, "Dice Anderson.

Para lograr eso, los investigadores decidieron intentar cristalizar los fármacos y luego incorporarlos al dispositivo. Esto permite que las moléculas del fármaco estén muy compactas, permitiendo miniaturizar el dispositivo de liberación de fármacos. Otra ventaja es que los cristales tardan mucho en disolverse, permitiendo la administración de fármacos a largo plazo. No todas las drogas se pueden cristalizar fácilmente, pero los investigadores encontraron que el inhibidor del receptor de CSF-1 que estaban usando puede formar cristales y que podían controlar el tamaño y la forma de los cristales, que determina cuánto tiempo tarda el fármaco en descomponerse una vez en el cuerpo.

"Demostramos que los fármacos se liberan muy lentamente y de forma controlada, ", dice Farah." Tomamos esos cristales y los colocamos en diferentes tipos de dispositivos y demostramos que con la ayuda de esos cristales, podemos permitir que el dispositivo médico esté protegido durante mucho tiempo, permitiendo que el dispositivo siga funcionando ".

Células de islotes encapsulados

Para probar si estas formulaciones cristalinas de fármacos podrían aumentar la eficacia de las células de los islotes encapsuladas, los investigadores incorporaron los cristales de la droga en esferas de alginato de 0,5 milímetros de diámetro, que utilizaron para encapsular las células. Cuando estas esferas se trasplantaron al abdomen o debajo de la piel de ratones diabéticos, permanecieron libres de fibrosis durante más de un año. Durante este tiempo, los ratones no necesitaron inyecciones de insulina, ya que las células de los islotes pudieron controlar sus niveles de azúcar en sangre tal como lo haría normalmente el páncreas.

"En los últimos tres años o más, our team has published seven papers in Naturaleza journals—this being the seventh—elucidating the mechanisms of biocompatibility, "dice Robert Langer, el profesor del Instituto David H. Koch del MIT y autor del artículo. "These include an understanding of the key cells and receptors involved, optimal implant geometries and physical locations in the body, y ahora, in this paper, specific molecules that can confer biocompatibility. Tomados en conjunto, we hope these papers will open the door to a new generation of biomedical implants to treat diabetes and other diseases."

The researchers believe that it should be possible to create crystals that last longer than those they studied in these experiments, by altering the structure and composition of the drug crystals. Such formulations could also be used to prevent fibrosis of other types of implantable devices. En este estudio, the researchers showed that crystalline drug could be incorporated into PDMS, a polymer frequently used for medical devices, and could also be used to coat components of a glucose sensor and an electrical muscle stimulation device, which include materials such as plastic and metal.

"It wasn't just useful for our islet cell therapy, but could also be useful to help get a number of different devices to work long-term, " Anderson says.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un sitio popular que cubre noticias sobre la investigación del MIT, innovación y docencia.