Cada año, hay unos 13,3 millones de nuevos casos de insuficiencia renal aguda (IRA), una grave aflicción. Anteriormente conocida como insuficiencia renal aguda, la dolencia produce una rápida acumulación de desechos nitrogenados y disminuye la producción de orina, por lo general, horas o días después del inicio de la enfermedad. A menudo surgen complicaciones graves.

AKI es responsable de 1,7 millones de muertes al año. Proteger los riñones sanos de daños y tratar a los que ya están lesionados sigue siendo un desafío importante para la medicina moderna.

En una nueva investigación que aparece en la revista Ingeniería Biomédica de la Naturaleza , Hao Yan y sus colegas de la Universidad de Wisconsin-Madison y China describen un nuevo método para tratar y prevenir la LRA. Su técnica implica el uso de pequeños, formas autoensambladas que miden apenas una mil millonésima parte de un metro de diámetro.

El triangular, Las formas tubulares y rectangulares se diseñan y construyen utilizando un método conocido como origami de ADN. Aquí, las propiedades de emparejamiento de bases de los cuatro nucleótidos del ADN se utilizan para diseñar y fabricar nanoestructuras de origami de ADN (DON), que se autoensamblan y se acumulan preferentemente en los riñones.

"La colaboración interdisciplinaria entre la nanomedicina y el equipo de imágenes in vivo dirigido por el profesor Weibo Cai de la Universidad de Wisconsin-Madison y el equipo de nanotecnología de ADN ha dado lugar a una aplicación novedosa:la aplicación de nanoestructuras de origami de ADN para tratar la lesión renal aguda. ", Dice Yan." Esto representa un nuevo horizonte para la investigación de la nanotecnología del ADN ".

Los experimentos descritos en el nuevo estudio, realizado en ratones y células renales embrionarias humanas, sugieren que los DON actúan como un protector renal rápido y activo y también pueden aliviar los síntomas de la LRA. La distribución de DON se examinó con tomografía por emisión de positrones (PET). Los resultados mostraron que las nanoestructuras rectangulares fueron particularmente exitosas, protegiendo los riñones de daños tan eficazmente como la terapia con medicamentos líder y aliviando una fuente principal de AKI conocida como estrés oxidativo.

El estudio es el primero en explorar la distribución de nanoestructuras de ADN en un sistema vivo mediante imágenes cuantitativas con PET y allana el camino para una serie de nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la LRA y otras enfermedades renales.

"Este es un excelente ejemplo de ciencia en equipo, con colaboración multidisciplinar y multinacional, ", Dijo Cai." Los cuatro grupos de investigación están ubicados en diferentes países, pero se comunican con regularidad y tienen experiencia sinérgica. Los tres primeros autores que contribuyeron por igual (Dawei Jiang, Zhilei Ge, Hyung-Jun Im) también tienen antecedentes muy diferentes, uno en radiomarcaje e imágenes, uno en nanoestructuras de ADN, y el otro en medicina nuclear clínica. Juntos, impulsaron el proyecto ".

Órgano vital

Los riñones desempeñan funciones esenciales en el cuerpo, eliminar los desechos y el exceso de agua de la sangre para formar orina. Luego, la orina fluye de los riñones a la vejiga a través de los uréteres. Los desechos en la sangre se producen a partir de la degradación normal del músculo activo y de los alimentos. que el cuerpo necesita para la energía y la auto-reparación.

La lesión renal aguda puede variar considerablemente en gravedad. En AKI avanzado, Se requiere un trasplante de riñón, así como terapias de apoyo que incluyen rehidratación y diálisis. IRA inducida por contraste, una forma común de la enfermedad, es causado por agentes de contraste que a veces se utilizan para mejorar la claridad de las imágenes médicas. Un fármaco antioxidante conocido como N-acetilcisteína (NAC) se usa clínicamente para proteger los riñones del ataque tóxico durante tales procedimientos. pero la escasa biodisponibilidad del fármaco en los riñones puede limitar su eficacia. (En la actualidad, no existe una cura conocida para la LRA).

La nanomedicina, la ingeniería de átomos o moléculas a nanoescala para aplicaciones biomédicas, representa una nueva y emocionante avenida de exploración y terapia médicas. La investigación reciente en el campo ha impulsado avances que conducen a la mejora de la imagenología y la terapéutica para una variedad de enfermedades, incluyendo AKI, aunque el uso de nanomateriales dentro de los sistemas vivos para tratar la enfermedad renal hasta ahora ha sido limitado.

Las propiedades de emparejamiento de bases de los ácidos nucleicos como el ADN y el ARN permiten el diseño de pequeñas estructuras programables de forma y tamaño predecibles. capaz de realizar multitud de tareas. Más lejos, estas nanoarquitecturas son deseables para su uso en sistemas vivos debido a su estabilidad, baja toxicidad, y baja inmunogenicidad.

Nuevos diseños

El estudio actual marca la primera investigación de nanoestructuras de origami de ADN dentro de organismos vivos, utilizando imágenes cuantitativas para rastrear su comportamiento. Las imágenes de PET utilizadas en el estudio permitieron un método cuantitativo y confiable en tiempo real para estudiar la circulación de DON en un organismo vivo y evaluar su distribución fisiológica. Los DON rectangulares se identificaron como el tratamiento más eficaz para tratar la LRA en ratones, basado en el análisis PET.

Yan y sus colegas prepararon una serie de DON y usaron radiomarcaje para estudiar su comportamiento en el riñón de ratón. utilizando imágenes de PET. Los escáneres PET mostraron que los DON se habían acumulado preferentemente en los riñones de ratones sanos, así como en aquellos con LRA inducida. De las tres formas utilizadas en los experimentos, los DON rectangulares proporcionaron el mayor beneficio en términos de protección y terapia y fueron comparables en su efecto al fármaco NAC, considerado el tratamiento estándar de oro para la LRA.

Los pacientes con enfermedad renal a menudo tienen enfermedades acompañantes, incluyendo una alta incidencia de enfermedades cardiovasculares y malignidad. La enfermedad renal aguda puede ser inducida por el proceso de estrés oxidativo, que resulta de un aumento en los productos de desecho que contienen oxígeno conocidos como especies reactivas del oxígeno, que causan daño a los lípidos, proteínas y ADN. Esto puede ocurrir cuando el delicado equilibrio de los radicales libres y las defensas antioxidantes se desestabiliza. causando inflamación y acelerando la progresión de la enfermedad renal. (Los alimentos y suplementos ricos en antioxidantes actúan para proteger a las células de los efectos nocivos de las especies reactivas del oxígeno).

Protección de los riñones con geometría del ADN

Los efectos protectores y terapéuticos de los DON descritos en el nuevo estudio se deben a la capacidad de las nanoestructuras para eliminar especies reactivas de oxígeno. aislando así las células vulnerables del daño debido al estrés oxidativo. Este efecto se estudió en líneas celulares de riñón embrionario humano, así como en ratones vivos. La acumulación de nanoestructuras tanto en riñones sanos como enfermos proporcionó un efecto terapéutico aumentado en comparación con la terapia tradicional de IRA. (Los DON aliviaron el estrés oxidativo dentro de las 2 horas posteriores a la incubación con las células renales afectadas).

Después de la introducción de nanoestructuras se observó una mejora en la función renal de la IRA, comparable con la administración de dosis altas del fármaco NAC. El examen de muestras de tejido teñido confirmó además los efectos beneficiosos de los DON en el riñón.

Los autores proponen varios mecanismos para explicar la persistencia en los riñones de nanoestructuras de origami correctamente plegadas, incluida su resistencia a las enzimas digestivas, evitar la vigilancia inmunitaria y la baja absorción de proteínas.

Los niveles de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre (BUN) se utilizaron para evaluar la función renal en ratones. Los ratones AKI tratados con DON rectangulares mostraron una función excretora renal mejorada comparable a los ratones que recibieron tratamiento con el fármaco principal NAC.

Más lejos, el equipo estableció la seguridad de los DON rectangulares, evaluar su potencial para provocar una respuesta inmune en ratones mediante el examen de los niveles sanguíneos de interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa. Los resultados mostraron que los DON no eran inmunogenéticos y la tinción de tejidos del corazón, hígado, los pulmones y el riñón del bazo revelaron su baja toxicidad en los órganos primarios, haciéndolos candidatos atractivos para uso clínico en humanos.

Basado en la captación eficaz de especies reactivas de oxígeno por DON tanto en cultivo de células de riñón humano como en riñón de ratón vivo, el estudio concluye que el enfoque puede proporcionar protección localizada para los riñones de la LRA e incluso puede ofrecer un tratamiento eficaz para los riñones dañados por la LRA u otros trastornos renales.

El exitoso estudio de prueba de concepto amplía el potencial de una nueva generación de nanoestructuras terapéuticas programables, diseñado para abordar desafíos médicos lejanos, desde la administración inteligente de medicamentos hasta la reparación de órganos y tejidos dirigida con precisión.