Glioblastoma multiforme, un tipo de tumor cerebral, es uno de los cánceres más difíciles de tratar. Solo unos pocos medicamentos están aprobados para tratar el glioblastoma, y la esperanza de vida media de los pacientes diagnosticados con la enfermedad es de menos de 15 meses.

Los investigadores del MIT han ideado ahora una nueva nanopartícula de liberación de fármacos que podría ofrecer una mejor forma de tratar el glioblastoma. Las partículas, que llevan dos drogas diferentes, están diseñados para que puedan atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y unirse directamente a las células tumorales. Un fármaco daña el ADN de las células tumorales, mientras que el otro interfiere con los sistemas que las células normalmente utilizan para reparar dicho daño.

En un estudio de ratones, los investigadores demostraron que las partículas pueden encoger los tumores y evitar que vuelvan a crecer.

"Lo que es único aquí es que no solo podemos utilizar este mecanismo para atravesar la barrera hematoencefálica y atacar los tumores de manera muy eficaz, lo estamos utilizando para ofrecer esta combinación de fármacos única, "dice Paula Hammond, un profesor de ingeniería David H. Koch, el jefe del Departamento de Ingeniería Química del MIT, y miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT.

Hammond y Scott Floyd, ex investigador clínico del Instituto Koch que ahora es profesor asociado de oncología radioterápica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, son los autores principales del artículo, que aparece en Comunicaciones de la naturaleza . El autor principal del artículo es Fred Lam, un científico investigador del Instituto Koch.

Apuntando al cerebro

Las nanopartículas utilizadas en este estudio se basan en partículas diseñadas originalmente por Hammond y el ex estudiante graduado del MIT Stephen Morton. quien también es autor del nuevo artículo. Estas gotitas esféricas, conocidos como liposomas, puede llevar un fármaco en su núcleo y el otro en su capa exterior grasa.

Para adaptar las partículas para tratar tumores cerebrales, los investigadores tuvieron que encontrar una manera de hacerlos cruzar la barrera hematoencefálica, que separa el cerebro de la sangre circulante y evita que grandes moléculas entren en el cerebro.

Los investigadores encontraron que si cubrían los liposomas con una proteína llamada transferrina, las partículas podrían atravesar la barrera hematoencefálica con poca dificultad. Es más, la transferrina también se une a las proteínas que se encuentran en la superficie de las células tumorales, permitiendo que las partículas se acumulen directamente en el sitio del tumor mientras se evitan las células cerebrales sanas.

Este enfoque dirigido permite la administración de grandes dosis de medicamentos de quimioterapia que pueden tener efectos secundarios no deseados si se inyectan en todo el cuerpo. Temozolomida, que suele ser el primer fármaco de quimioterapia que se administra a los pacientes con glioblastoma, puede causar hematomas, náusea, y debilidad, entre otros efectos secundarios.

Sobre la base del trabajo anterior de Floyd y Yaffe sobre la respuesta de los tumores al daño del ADN, los investigadores empaquetaron temozolomida en el núcleo interno de los liposomas, y en la capa exterior incorporaron un fármaco experimental llamado inhibidor de bromodominio. Se cree que los inhibidores de bromodominio interfieren con la capacidad de las células para reparar el daño del ADN. Al combinar estos dos medicamentos, los investigadores crearon un golpe uno-dos que primero interrumpe los mecanismos de reparación del ADN de las células tumorales, luego lanza un ataque al ADN de las células mientras sus defensas están bajas.

Los investigadores probaron las nanopartículas en ratones con tumores de glioblastoma y demostraron que después de que las nanopartículas llegan al sitio del tumor, la capa exterior de las partículas se degrada, liberando el inhibidor de bromodominio JQ-1. Aproximadamente 24 horas después, la temozolomida se libera del núcleo de la partícula.

Los experimentos de los investigadores revelaron que las nanopartículas que administran fármacos recubiertas con transferrina eran mucho más efectivas para encoger tumores que las nanopartículas sin recubrimiento o la temozolomida y JQ-1 inyectadas en el torrente sanguíneo por sí solas. Los ratones tratados con las nanopartículas recubiertas de transferrina sobrevivieron el doble de tiempo que los ratones que recibieron otros tratamientos.

"Este es otro ejemplo más en el que la combinación de la administración de nanopartículas con fármacos que implican la respuesta al daño del ADN se puede utilizar con éxito para tratar el cáncer, "dice Michael Yaffe, un profesor de ciencia David H. Koch y miembro del Instituto Koch, quien también es autor del artículo.

Terapias novedosas

En los estudios con ratones, Los investigadores encontraron que los animales tratados con las nanopartículas específicas experimentaron mucho menos daño a las células sanguíneas y otros tejidos normalmente dañados por la temozolomida. Las partículas también están recubiertas con un polímero llamado polietilenglicol (PEG), lo que ayuda a proteger las partículas para que no sean detectadas y degradadas por el sistema inmunológico. El PEG y todos los demás componentes de los liposomas ya están aprobados por la FDA para su uso en humanos.

"Nuestro objetivo era tener algo que pudiera traducirse fácilmente, usando simple, componentes sintéticos ya aprobados en el liposoma, ", Dice Lam." Este fue realmente un estudio de prueba de concepto [que muestra] que podemos ofrecer terapias de combinación novedosas utilizando un sistema de nanopartículas dirigido a través de la barrera hematoencefálica ".

JQ-1, el inhibidor de bromodominio utilizado en este estudio, probablemente no sea adecuado para uso humano porque su vida media es demasiado corta, pero otros inhibidores de bromodominio se encuentran ahora en ensayos clínicos.

Los investigadores anticipan que este tipo de administración de nanopartículas también podría usarse con otros medicamentos contra el cáncer, incluidos muchos que nunca se han probado contra el glioblastoma porque no podían atravesar la barrera hematoencefálica.

"Debido a que existe una lista tan corta de medicamentos que podemos usar en los tumores cerebrales, un vehículo que nos permitiera usar algunos de los regímenes de quimioterapia más comunes en los tumores cerebrales sería un verdadero cambio de juego, ", Dice Floyd." Quizás podríamos encontrar eficacia para quimioterapias más estándar si pudiéramos llevarlas al lugar correcto trabajando alrededor de la barrera hematoencefálica con una herramienta como esta ".