La nanotecnología podría algún día proporcionar un vehículo inhalado para administrar genes terapéuticos dirigidos a quienes padecen trastornos pulmonares potencialmente mortales. Los investigadores pueden haber descubierto el primer sistema de administración de genes que penetra de manera eficiente la barrera de moco de las vías respiratorias humanas difícil de romper del tejido pulmonar.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Departamento de Ingeniería Química y Biomolecular de la Universidad Johns Hopkins, y la Universidad Federal de Río de Janeiro en Brasil han diseñado una nanopartícula cargada de ADN que puede atravesar la barrera mucosa que cubre las vías respiratorias conductoras del tejido pulmonar, lo que demuestra el concepto, ellos dicen, que algún día los genes terapéuticos puedan llegar directamente a los pulmones a niveles suficientes para tratar la fibrosis quística (FQ), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y otras enfermedades pulmonares potencialmente mortales.

"Hasta donde sabemos, Este es el primer sistema de administración de genes biodegradable que penetra de manera eficiente la barrera mucosa de las vías respiratorias humanas del tejido pulmonar. "dice el autor del estudio Jung Soo Suk, Doctor., ingeniero biomédico y miembro de la facultad del Centro de Nanomedicina del Wilmer Eye Institute de Johns Hopkins. Un informe sobre el trabajo apareció en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias el 29 de junio.

La barrera de moco protege los materiales extraños y las bacterias para que no entren y / o infecten los pulmones. En pulmones sanos, La materia inhalada generalmente queda atrapada en el moco de las vías respiratorias y posteriormente se elimina de los pulmones a través de la actividad de los cilios. o pequeño, hebras parecidas a pelos, al estómago para ser eventualmente degradado. Desafortunadamente, Suk señala, este mecanismo protector esencial también previene muchas terapias inhaladas, incluida la medicina basada en genes, de alcanzar su objetivo.

Los experimentos de su equipo con mocos de las vías respiratorias humanas y animales pequeños, Suk agrega, se diseñaron como un estudio de prueba de concepto que demuestra que colocar genes o medicamentos correctivos o de reemplazo dentro de una "envoltura" de nanopartículas biodegradables artificiales que los pacientes inhalan podría atravesar la barrera mucosa y, algún día, usarse para tratar trastornos pulmonares graves. Y lo que es más, porque teóricamente una sola dosis podría durar varios meses, los pacientes experimentarían menos efectos secundarios comunes a los medicamentos que deben tomarse regularmente durante períodos prolongados.

Suk dice que su trabajo con nanopartículas surgió de los esfuerzos fallidos para brindar tratamientos a personas con enfermedades pulmonares. En pacientes con FQ, por ejemplo, experimentan una acumulación de exceso de moco causado por un latido ciliar deteriorado, resultando en un caldo de cultivo ideal para la infección bacteriana crónica y la inflamación. Este proceso patógeno no solo empeora la calidad de vida de los pacientes y, a menudo, pone a los pacientes en situaciones potencialmente mortales, sino que también hace que la mucosidad de las vías respiratorias sea más difícil de superar con las nanopartículas terapéuticas inhaladas.

La mayoría de los medicamentos existentes para la FQ ayudan a eliminar las infecciones, pero no resuelven los problemas subyacentes de la enfermedad. Un par de medicamentos recientemente aprobados diseñados para atacar la causa subyacente de la FQ requieren tratamiento diario durante toda la vida y pueden beneficiar solo a una subpoblación de pacientes con tipos específicos de mutaciones. Sin embargo, este estudio, Suk señala, ha demostrado que la entrega de copias normales de genes relacionados con la FQ o genes correctivos a través de nanopartículas cargadas de ADN que penetran en el moco podría mediar la producción de valores normales, proteínas "funcionales" a largo plazo. Esto eventualmente podría convertirse en una terapia eficaz para los pulmones de los pacientes. independientemente del tipo de mutación.

Hasta la fecha, nadie ha podido averiguar cómo llevar esos genes a los pulmones de manera eficiente, Suk dice:señalando que los experimentos que utilizan virus desactivados para transportarlos han demostrado ser ineficaces y costosos, y potencialmente podría provocar efectos secundarios graves. Es más, el cuerpo podría desarrollar resistencia a estos sistemas de administración basados ​​en virus, haciendo que el mecanismo de entrega sea discutible.

Alternativamente, numerosos no virales, Los sistemas sintéticos han sido ampliamente probados. Sin embargo, investigaciones anteriores habían demostrado que la mayoría de los Las nanopartículas cargadas de ADN poseen una carga positiva que hizo que se adhirieran a entornos biológicos cargados negativamente, en este caso, el moco que cubre las vías respiratorias pulmonares. En otras palabras, Las nanopartículas convencionales son demasiado pegajosas para evitar interacciones no deseadas fuera del objetivo durante su viaje hacia las células objetivo. Más lejos, estas partículas tienden a agregarse rápidamente en condiciones fisiológicas, haciéndolos demasiado grandes para penetrar la malla de moco de las vías respiratorias.

Por su diseño, el equipo desarrolló un método simple para recubrir densamente las nanopartículas con un polímero no pegajoso llamado PEG, neutralizó la carga y creó un exterior no pegajoso. Demostraron que estas nanopartículas retuvieron su tamaño en un entorno fisiológico y son capaces de penetrar rápidamente el moco de las vías respiratorias humanas recién recolectado de pacientes que visitan el Programa de Fibrosis Quística de Adultos de Johns Hopkins dirigido por Michael Boyle. coautor del artículo. El equipo también hizo que todo el sistema de administración fuera biodegradable para que no se acumulara dentro del cuerpo.

Para probar si el sistema proporciona una transferencia genética eficiente a los pulmones de los animales, los investigadores los empacaron con un gen que produce proteínas generadoras de luz una vez que se administran a las células diana. Demostraron que la administración inhalada de los genes a través de las nanopartículas que penetran el moco dio como resultado una producción generalizada de la proteína a niveles superiores al estándar de oro. plataformas no virales, incluyendo un sistema clínicamente probado. Además, demostraron que los pulmones tratados se iluminaban hasta cuatro meses después de una sola dosis.

"Con una dosis, puede obtener expresión genética, es decir, producción de proteínas terapéuticas, durante varios meses, "Suk dice, añadiendo que las nanopartículas no parecían mostrar ningún efecto adverso, como aumento de la inflamación pulmonar.

Suk y su equipo advierten que se necesitan más estudios en animales para confirmar y refinar su estudio de prueba de concepto. y que faltan años para el tratamiento de los trastornos humanos con terapias con nanopartículas.