Esta es Marité Cardenas en su laboratorio de Copenhague. Crédito:Jes Andersen / Universidad de Copenhague
Como si estar enfermo no fuera lo suficientemente malo también existe el miedo a las inyecciones frecuentes, efectos secundarios y sobredosis de su medicación. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Copenhague, Departamento de Química, Centro de nanociencia y el Institut Laue-Langevin (ILL), han demostrado que se podrían fabricar depósitos de productos farmacéuticos antivirales para unirse específicamente a tejidos infectados, como las células cancerosas, para la administración lenta y concentrada de tratamientos farmacológicos.
La nueva investigación se publica en Cartas macro ACS . Los resultados, del Dr. Marité Cárdenas (Copenhague) y el Dr. Richard Campbell y el Dr. Erik Watkins (ILL), se produjo como resultado de estudios de reflectometría de neutrones en la principal fuente de neutrones del mundo en Grenoble, Francia. Podrían proporcionar una forma de reducir las dosis y la frecuencia de las inyecciones administradas a pacientes que se someten a una amplia variedad de tratamientos. así como minimizar los efectos secundarios de la sobredosificación.
La unión de depósitos de fármacos terapéuticos a las membranas celulares para una difusión lenta y una entrega continua dentro de las células es un objetivo importante en la I + D de fármacos. Un candidato prometedor para empaquetar y transportar tales mezclas de medicamentos es un grupo de partículas cristalinas líquidas autoensambladas. Compuesto por moléculas grasas conocidas como fosfolípidos y macromoléculas en forma de árbol llamadas dendrímeros que tienen muchas ramas, las partículas se forman espontáneamente y tienen la capacidad de absorber y transportar grandes cantidades de moléculas de fármacos para una difusión prolongada. También son conocidos por su capacidad para unirse a las membranas celulares.
Los primeros tratamientos que utilizan este tipo de partículas están próximos al mercado a través de productos que incorporan una formulación similar denominada Cubosomas (nanopartículas de fase cúbica). Desarrollado y comercializado por la start-up sueca Camarus Ab, sus nanopartículas FluidCrystal prometen meses de administración de fármacos con una sola inyección y la posibilidad de ajustar la administración a intervalos de cualquier cosa, desde una vez al día hasta una vez al mes. Sin embargo, Un requisito clave para la aplicación óptima de estas formulaciones es una comprensión detallada de cómo interactúan con las membranas celulares.
Este fue el enfoque del trabajo que involucró una colaboración entre la Dra. Marité Cárdenas (Copenhague) y el Dr. Richard Campbell y el Dr. Erik Watkins (ILL). En este experimento, el equipo utilizó neutrones para analizar la interacción de las partículas cristalinas líquidas con una membrana celular modelo mientras variaba dos parámetros:
El equipo utilizó una técnica conocida como reflectometría de neutrones mediante la cual los haces de neutrones se extraen de una superficie y la reflectividad medida se utiliza para inferir información detallada sobre la superficie. incluyendo el espesor, estructura detallada y composición de cualquier capa debajo. Estos experimentos se llevaron a cabo en el instrumento FIGARO en el ILL en Grenoble, que ofrece modos únicos de reflexión hacia arriba y hacia abajo que permitieron al equipo examinar las superficies superior e inferior. alternando las muestras cada dos horas durante un período de muestreo de 30 horas.
Se demostró que la interacción de las partículas cristalinas líquidas con la membrana es impulsada por la carga en la pared celular modal. Los cambios sutiles en la cantidad de carga negativa en la pared de la membrana alentaron a las moléculas de dendrímero en forma de árbol a penetrar, permitiendo que el resto de la molécula se uniera a la superficie. formando un depósito adjunto. La sensibilidad de la interacción a pequeños cambios en la carga sugiere que simples ajustes en la proporción de lípidos cargados y macromoléculas podrían optimizar este proceso. En el futuro, esta característica también podría proporcionar un mecanismo para enfocar el tratamiento en células objetivo, como las infectadas por cáncer, que se cree que tienen una densidad de carga más negativa que las células sanas.
En términos de los efectos gravitacionales, el análisis también mostró que los agregados interactuaban preferentemente con las membranas solo cuando estaban ubicados por encima de la muestra. Efectos similares causados por la diferente densidad y flotabilidad de las soluciones ya se explotan en algunos tratamientos estomacales y los investigadores alentarían a futuros estudios sobre cómo los efectos gravitacionales podrían usarse para optimizar estas interacciones para la administración de fármacos.
"Las células cancerosas tienen un desequilibrio que les da una composición molecular diferente y, en general, propiedades físicas diferentes a las de las células sanas normales", explica el Dr. Cárdenas. "Si bien todas las células son negativas, Las células cancerosas tienden a tener una carga más negativa que las sanas debido a una composición diferente de moléculas grasas en su superficie. Esta es una propiedad que creemos que podría explotarse en futuras investigaciones sobre los mecanismos de administración que implican la unión de partículas cristalinas líquidas laminares. Nuestro siguiente paso es introducir el fármaco en los depósitos y asegurarnos de que pueda moverse a través de la membrana. Este trabajo allana el camino para las pruebas celulares y los ensayos clínicos en el futuro aprovechando nuestra metodología "
"Por supuesto, no es nuevo que las partículas en las formulaciones puedan hundirse o flotar, pero las interacciones específicas tan dramáticamente diferentes de estos nanoportadores con membranas modelo de diferentes orientaciones nos tomaron completamente por sorpresa ", dijo el Dr. Campbell." A menudo se utilizan volúmenes de muestra muy pequeños en investigaciones biomédicas, por lo que no se pueden ver los efectos de la separación de fases. Nuestros hallazgos sugieren que los investigadores de laboratorio pueden necesitar reevaluar la forma en que examinan la efectividad de las formulaciones recientemente desarrolladas para tener en cuenta los fuertes efectos gravitacionales ".
El Dr. Watkins comentó además:"Este estudio es una ilustración perfecta de la capacidad única de FIGARO para tomar datos de interfaces horizontales por encima y por debajo en el mismo experimento. Los neutrones no solo son especialmente sensibles a los elementos más ligeros que se encuentran en la química orgánica, sino que también tienen la capacidad de tomar todos los datos de una vez in situ sin alterar la muestra es vital. Estas muestras biológicas siempre cambian sutilmente a lo largo del tiempo que las analiza, por lo que es vital que pueda tomar estos datos lo más rápido posible ".
