Diferentes funciones de distribución de una molécula de agua. Tres formas diferentes de medir el orden de los átomos de agua O y H alrededor de C60 o de cualquier soluto. La más obvia es la función de distribución espacial tridimensional (SDF) que muestra la densidad en cada elemento de volumen centrado en cada punto del espacio definido por coordenadas (x, y, z). Sufre de las graves dificultades asociadas con la visualización y el análisis de un mapa tridimensional general. El más utilizado es la función de distribución radial unidimensional (RDF) que promedia el número de átomos de O o H sobre todos los elementos de volumen a una distancia r del centro de C60, donde r2 Ľ x2 þ y2 þ z2. Aunque dicho promedio aumenta la relación señal-ruido, el RDF oculta muchas características del mapa de densidad tridimensional. Ante estas limitaciones, introducimos la función de distribución azimutal (ADF) que calcula mapas de densidad en capas esféricas delgadas a un valor r particular en términos de coordenadas polares esféricas (r, θ, φ). Los resultados, que presentan todas las características tridimensionales más destacadas de C60, se ven fácilmente en papel utilizando la proyección Sanson-Flamsteed (69) utilizada por los primeros cartógrafos. © PNAS, doi:10.1073 / pnas.1110626108
(PhysOrg.com) - El agua es esencial para más que sus innumerables funciones en la biología, químico, geológico, y otros procesos físicos. Tener una descripción precisa de los estructura es fundamental para construir simulaciones precisas de eventos moleculares, incluido el plegamiento de proteínas, unión de sustrato, reconocimiento macromolecular, y formación compleja. En la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford se demostró un importante paso adelante en la creación de dicha descripción. donde los investigadores descubrieron que la polarización aumenta la estructura ordenada del agua. Sus hallazgos tendrán un impacto significativo en los procesos biológicos.
El Dr. Gaurav Chopra y el profesor Michael Levitt del Departamento de Biología Estructural utilizaron simulaciones de dinámica molecular que incluían un campo de fuerza polarizable de mecánica cuántica (QMPFF3) de última generación para estudiar la hidratación del buckminsterfullereno, la nanoesfera hidrofóbica más pequeña, ampliamente conocida como buckyball o C 60 . (Las moléculas hidrofóbicas como los fullerenos son repelidas por el agua, y tienden a ser tanto no polares como eléctricamente neutrales).
Hubo muchos desafíos que superar en el diseño e implementación de simulaciones de dinámica molecular basadas en QMPFF3, especialmente para estudiar el comportamiento de las moléculas de agua junto a superficies hidrofóbicas con detalles atómicos y resolución de tiempo de subpicosegundos. “El primero fue la necesidad de utilizar un campo de fuerza polarizable adecuado, ”Explica Chopra. “Existen varios, por ejemplo, AMEBA, versiones polarizables de OPLS, ÁMBAR, y CHARMM, pero todos estos son empíricos al haber sido parametrizados para ajustarse a los datos experimentales como lo establecieron por primera vez Warshel y Lifson en un artículo de 1968 que analiza sus campo de fuerza constante . Queríamos utilizar un campo de fuerza ab initio que fuera menos sensible a la parametrización arbitraria ”. Aunque Algodign había desarrollado un campo de fuerza de este tipo, LLC en Moscú, no estaba disponible académicamente. Sin embargo, visitando Algodign en Rusia hace tres años, y con la intervención de Levitt, obtuvieron derechos académicos.
“Comenzamos adaptando el programa QMPFF3, AlgoMD, para trabajar en los múltiples núcleos de nuestra supercomputadora Linux (BioX 2 ) ”, Continúa Chopra. “Luego, se necesitaron realizar varias pruebas para obtener la configuración correcta del protocolo de equilibrio con el conjunto correcto de parámetros para el control normal de temperatura y presión, junto con la selección del tipo de átomo más relevante para el uso de la buckyball. Elegir el sistema de prueba óptimo fue fácil, ya que el laboratorio de Levitt había trabajado anteriormente en esta molécula con campos de fuerza empíricos no polarizables ".
El desafío final fue encontrar un método para visualizar la estructura del agua alrededor de buckyball. “El método más popular para estudiar la estructura del agua alrededor de cualquier soluto utilizó una función de distribución radial unidimensional que promedia el número de átomos de agua O y H a una distancia particular para aumentar la relación señal / ruido, ”, Explica Chopra. “Esta función de distribución radial unidimensional oculta muchas características del mapa de densidad tridimensional alrededor de cualquier soluto de forma arbitraria. Ante estas limitaciones y para dar cuenta de la simetría de balón de fútbol de C 60 presentamos el Función de distribución azimutal para visualizar la densidad de O y H distribuida como está en conchas esféricas concéntricas ".
Para hacer frente a estos desafíos, el equipo dependía de una larga trayectoria de investigación relacionada. “Desde el trabajo pionero en el campo de fuerza consistente desarrollado por Shneior Lifson hace más de 50 años, el modelo de un átomo ha sido un núcleo con carga parcial. Creemos que ha llegado el momento de pasar a una representación más realista de un átomo como un núcleo y una nube de electrones de masa cero distribuida exponencialmente a su alrededor ”. La implementación de esta representación en QMPFF3 permitió modelar correctamente el efecto de polarización. We studied the structure of polarized water around polarized Buckminsterfullerene to show that polarization induces a strong hydrophobic effect; this has been under-represented by the limitations due to approximate modeling of atomic interactions in the empirical force fields widely used for the past decades.
The sensitivity of their novel method for detecting surface roughness shows that the hydrophobic effect is much stronger at short- and long-range for QMPFF3 compared to empirical force fields simulations. Por esta razón, QMPFF3 is expected to have a profound effect in understanding key biological processes like protein folding. Using a novel and highly sensitive method to measure surface roughness and detect water ordering, we show that accurate modeling of solute and solvent polarization results in a stronger hydrophobic effect, Chopra summarizes.
SDFs (QMPFF3 vs. empirical force field). SDFs for water oxygen (O) and hydrogen (H) density around C60 for (A and B) QMPFF3 and (C and D) OPLS-AA with SPC water (OPLSAA-SPC). The orange contours represent higher O and H atom density, and black contours represent lower density than bulk. Both OPLSAA-SPC and QMPFF3 have an excluded volume around C60, a layer of low water density, and well-defined first and second water hydration shells. QMPFF3 water shells around C60 are more structured in radial and azimuthal direction with well-defined peaks; there is no structure apparent in the azimuthal direction for OPLSAA-SPC. The ratio of highest O to H density was 1.4 for OPLS-AA with SPC water and 1.8 for QMPFF3. © PNAS, doi:10.1073/pnas.1110626108
Apart from the azimuthal distribution functions developed to analyze the results, another challenge was to make suitable choices in the simulation protocol to significantly enhance the physical reality of the C 60 water system. The van der Waals equivalent for QMPFF3 is the combination of exchange and dispersion terms in QMPFF3. We used aromatic atom types for C 60 that were reparameterized by simple model correction using coupled-cluster with single and double and perturbative triple excitations data in QMPFF3. We also used long-range dispersion correction terms for total energy and pressure caused by truncation of dispersion forces. Chopra stresses that the study was computationally very intensive, and would not have been possible without the National Science Foundation-supplied BioX 2 supercomputer.
Chopra also points out that while QMPFF3 is one of the best polarizable force fields available today, as it is a general purpose ab initio force field which has been parameterized using only quantum mechanical data to successfully reproduce the experimental data for a large array of chemical compounds in all three phases of matter, no es perfecto. We can reparameterize certain special atom types using a higher level and more accurate quantum mechanical data as well as introduce new atom types for specific applications. The functional form may also need to be modified to further increase the physically realistic representation of the non-bonded parts of the force field currently modeled as dispersion, intercambio, electrostatics and induction, he notes. These advances could significantly improve the performance of this state-of-the-art polarizable force field.
Por otra parte, Chopra points out, By adapting the QMPFF3 program on GPUs one could significantly increase its computational performance to study much larger systems of interest at biologically relevant timescales. Based on our tests, QMPFF3 is about 10 times slower than the empirical force field simulations to study protein-water systems on commodity clusters. We therefore think it is important to make advances to simultaneously improve the physical reality as well as increase the computational efficiency of the current state-of-the-art polarizable force field.
Chopra sees the teams findings as relevant to a wide range of possible applications. Our work is at the intersection of material science, nanotechnology and fundamental interactions in protein folding. The nature of the hydrophobic effect forms the basis of protein folding simulations and fullerenes are perfect model systems to study the affect of such interactions. Es más, polarization has always been neglected or modeled incorrectly but our results show the importance of polarization resulting in stronger short- and long-range hydrophobic interactions.
Chopra acknowledges that while their findings are not directly applicable to the development of fullerene-based biosensors as such, biosensors are made using water-soluble fullerene derivatives. Having discovered the correct way to include of polarization for your system of interest to make it physically realistic could significantly advance the selection of suitable groups to be attached to fullerenes for many applications, including biosensors, as well as for significantly advancing the process of drug discovery. Our result can be used as a quick way to include the effect of the arrangement of water molecules based on the surface topology of a hydrophobic binding pocket. En general, the accurate treatment of polarization to include the affect of solvent in the binding pocket will potentially be useful for advancing computational drug design. Chopra is also very interested to study the effect of polarization on biological systems like proteins in non-homogenous solvent simulations.
Ours is a very general technique and any system can be studied with the simulation and analysis methods of this paper, Chopra concludes. Since QMPFF3 is a general-purpose polarizable force field and, for studying any system, it gives a physically realistic treatment to include polarization, which is essential for any biological system as they are always present in a polar medium like water. También, our method to study water structure is a significant advance over currently used techniques and should be used to visualize water structure around any arbitrary shaped solute.
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