Los científicos de la EPFL han creado un nuevo modelo informático que puede ayudar a diseñar mejor los fármacos alostéricos, que controlan las proteínas "a distancia".

Las enzimas son proteínas grandes que participan en prácticamente todos los procesos biológicos, facilitando multitud de reacciones bioquímicas en nuestras células. Debido a esto, Uno de los mayores esfuerzos en el diseño de fármacos en la actualidad tiene como objetivo controlar las enzimas sin interferir con sus llamados sitios activos, la parte de la enzima donde tiene lugar la reacción bioquímica. Este enfoque "a distancia" se denomina "regulación alostérica", y la predicción de rutas alostéricas para enzimas y otras proteínas ha despertado un interés considerable. Científicos de EPFL, con colegas de EE. UU. y Brasil, ahora han desarrollado una nueva herramienta matemática que permite predicciones alostéricas más eficientes. El trabajo está publicado en PNAS .

Drogas alostéricas

La regulación alostérica es un mecanismo molecular fundamental que modula numerosos procesos celulares, afinarlos y hacerlos más eficientes. La mayoría de las proteínas contienen partes de su estructura alejadas de su sitio activo a las que se puede dirigir para influir en su comportamiento "a distancia". Cuando una molécula moduladora alostérica, ya sea natural o sintética, se une a dicho sitio, cambia la estructura 3D de la proteína, afectando así su función.

La principal razón por la que los sitios alostéricos son de tanto interés para el diseño de fármacos es que pueden utilizarse para inhibir o mejorar la actividad de una proteína. p.ej. la fuerza de unión de una enzima o un receptor. Por ejemplo, diazepam (Valium) actúa sobre un sitio alostérico del receptor GABAA en el cerebro, y aumenta su capacidad de unión. Su antídoto, flumazenil (Lanexat), actúa en el mismo sitio, pero en cambio inhibe el receptor.

Generalmente hablando, un fármaco alostérico también se utilizaría en una dosis comparativamente más baja que un fármaco que actúa directamente sobre el sitio activo de la proteína, proporcionando así tratamientos más eficaces con menos efectos secundarios.

Desarrollando un modelo alostérico

A pesar de la importancia de los procesos alostéricos, todavía no comprendemos completamente cómo una molécula que se une a una parte distante y aparentemente sin importancia de una proteína grande puede cambiar su función de manera tan dramática. La clave está en la arquitectura general de la proteína, que determina qué tipo de cambios 3D tendrá un efecto alostérico.

El laboratorio de Matthieu Wyart en EPFL buscó abordar varias preguntas con respecto a nuestra comprensión actual de las arquitecturas alostéricas. Los científicos los clasifican en dos tipos:bisagras, que provocan cambios en 3D similares a las de una tijera, y cizalla, que involucran dos planos que se mueven uno al lado del otro. A pesar de ser claro mecánicamente, los dos modelos no capturan todos los casos de efectos alostéricos, donde ciertas proteínas no pueden clasificarse en arquitecturas de bisagra o de cizallamiento.

Los investigadores exploraron arquitecturas alostéricas alternativas. Específicamente, observaron la estructura de las proteínas como esferas empaquetadas al azar que pueden evolucionar para cumplir una función determinada. Cuando una esfera se mueve de cierta manera, este modelo puede ayudar a los científicos a rastrear su impacto estructural en toda la proteína.

Usando este enfoque, los científicos abordaron varias preguntas que los modelos convencionales no responden satisfactoriamente. ¿Qué tipos de "arquitectura" 3D son susceptibles a efectos alostéricos? ¿Cuántas proteínas funcionales con una arquitectura similar son? ¿Cómo se pueden modelar y evolucionar en una computadora para ofrecer predicciones para el diseño de fármacos?

Usando la teoría y el poder de la computadora, el equipo desarrolló un nuevo modelo que puede predecir la cantidad de soluciones, sus arquitecturas 3D y cómo se relacionan entre sí. Cada solución puede incluso imprimirse en una impresora 3D para crear un modelo físico.

El modelo propone una nueva hipótesis para arquitecturas alostéricas, introduciendo el concepto de que determinadas regiones de la proteína pueden actuar como palancas. Estas palancas amplifican la respuesta inducida por la unión de un ligando y permiten la acción a distancia. Esta arquitectura es una alternativa a los diseños de bisagras y cizallas reconocidos en el pasado. El enfoque computacional también se puede utilizar para estudiar la relación entre coevolución, mecánica, y función, estando abierto a muchas extensiones en el futuro.