Investigadores dirigidos por el profesor Wang Lei del Instituto de Biofísica de la Academia China de Ciencias (CAS) y sus colaboradores han identificado el objetivo directo del vinigrol como la proteína disulfuro isomerasa (PDI) en la membrana celular. Vinigrol activa la proteasa ADAM17 al inhibir la PDI y luego provoca la eliminación de los receptores inmunes TNFR1, antagonizando así la señalización del TNF-α.

El estudio fue publicado en Cell Chemical Biology el 31 de octubre.

El producto natural (–)-vinigrol tiene una amplia gama de actividades biológicas, como antihipertensión, inhibición de la agregación plaquetaria, etc. El vinigrol puede antagonizar la señalización del factor de necrosis tumoral α (TNF-α).

Dado el papel central de la vía de transducción de señales mediada por TNF-α y su receptor TNFR1 en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, el desarrollo de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas, potentes y selectivos de la señalización de TNF-α es importante para el tratamiento de la artritis reumatoide. /P>

El equipo de investigación diseñó y sintetizó una sonda de molécula pequeña de fotoafinidad bioactiva y la combinó con tecnología de perfiles de proteínas basada en actividad para descubrir que la PDI puede ser la proteína objetivo del vinigrol. Vale la pena señalar que los procesos fisiológicos en los que participa la PDI (como la invasión del VIH y la agregación plaquetaria) están altamente relacionados con la actividad biológica del vinigrol.

Posteriormente, los investigadores realizaron estudios de mecanismo y verificación de objetivos, mostrando que el vinigrol se une al dominio b' de PDI e inhibe sus diversas actividades, incluidas la reducción, la oxidación, la isomerización y la chaperona molecular. A nivel celular, de manera similar a los inhibidores de PDI y los anticuerpos de PDI, el vinigrol puede inhibir la muerte celular inducida por TNF-α, mejorar la actividad de la proteasa de ADAM17 e inducir la escisión de TNFR1.

En el modelo de ratón con artritis reumatoide inducida por colágeno, el vinigrol puede reducir eficazmente la puntuación artrítica y el daño articular al inducir la eliminación de TNFR1.

Este estudio demuestra que apuntar al módulo de señalización PDI-ADAM17 para regular la eliminación de receptores de citoquinas es una estrategia potencial para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, incluida la artritis reumatoide.

Más información: Yinhua Zhu et al, El etiquetado de fotoafinidad junto con la proteómica identifican que el módulo PDI-ADAM17 es el objetivo del (-)-vinigrol para inducir la eliminación de TNFR1 y mejorar la artritis reumatoide en ratones, Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.10.003

Información de la revista: Biología química celular

Proporcionado por la Academia China de Ciencias