Durante décadas, un número sustancial de proteínas, vitales para el tratamiento de diversas enfermedades, han sido esquivas para la terapia con medicamentos orales. Las moléculas pequeñas tradicionales a menudo tienen dificultades para unirse a proteínas con superficies planas o requieren especificidad para homólogos de proteínas particulares. Por lo general, los productos biológicos más grandes que pueden atacar estas proteínas requieren inyección, lo que limita la comodidad y accesibilidad del paciente.
En un nuevo estudio publicado en Nature Chemical Biology, Los científicos del laboratorio del profesor Christian Heinis en la EPFL han logrado un hito importante en el desarrollo de fármacos. Su investigación abre la puerta a una nueva clase de medicamentos disponibles por vía oral, abordando un desafío de larga data en la industria farmacéutica.
"Hay muchas enfermedades para las que se identificaron objetivos, pero no se pudieron desarrollar fármacos que se unieran a ellos y los alcanzaran", afirma Heinis. "La mayoría de ellos son tipos de cáncer, y muchos de los objetivos de estos cánceres son interacciones proteína-proteína que son importantes para el crecimiento del tumor pero que no pueden inhibirse".
El estudio se centró en los péptidos cíclicos, que son moléculas versátiles conocidas por su alta afinidad y especificidad para unirse a objetivos de enfermedades desafiantes. Al mismo tiempo, el desarrollo de péptidos cíclicos como fármacos orales ha resultado difícil porque se digieren rápidamente o se absorben mal en el tracto gastrointestinal.
"Los péptidos cíclicos son de gran interés para el desarrollo de fármacos, ya que estas moléculas pueden unirse a objetivos difíciles para los cuales ha sido un desafío generar fármacos utilizando métodos establecidos", dice Heinis. "Pero los péptidos cíclicos normalmente no pueden administrarse por vía oral (en forma de píldora), lo que limita enormemente su aplicación".
El equipo de investigación se centró en la enzima trombina, que es un objetivo crítico de la enfermedad debido a su papel central en la coagulación sanguínea; La regulación de la trombina es clave para prevenir y tratar trastornos trombóticos como accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos.
Para generar péptidos cíclicos que puedan dirigirse a la trombina y que sean suficientemente estables, los científicos desarrollaron una estrategia de síntesis combinatoria de dos pasos para sintetizar una amplia biblioteca de péptidos cíclicos con enlaces tioéter, que mejoran su estabilidad metabólica cuando se toman por vía oral.
"Ahora hemos logrado generar péptidos cíclicos que se unen al objetivo de una enfermedad de nuestra elección y que también pueden administrarse por vía oral", afirma Heinis. "Para ello hemos desarrollado un nuevo método en el que miles de pequeños péptidos cíclicos con secuencias aleatorias se sintetizan químicamente a nanoescala y se examinan en un proceso de alto rendimiento".
El proceso del nuevo método consta de dos pasos y se lleva a cabo en el mismo recipiente reactivo, una característica que los químicos denominan "un recipiente".
El primer paso es sintetizar péptidos lineales, que luego se someten a un proceso químico para formar una estructura similar a un anillo; en términos técnicos, se "ciclan". Esto se hace mediante el uso de "enlazadores biselectrófilos", compuestos químicos utilizados para conectar dos grupos moleculares, para formar enlaces tioéter estables.
En la segunda fase, los péptidos ciclados se someten a acilación, un proceso que les une ácidos carboxílicos, diversificando aún más su estructura molecular.
La técnica elimina la necesidad de pasos de purificación intermedios, lo que permite realizar una detección de alto rendimiento directamente en las placas de síntesis, combinando la síntesis y la detección de miles de péptidos para identificar candidatos con alta afinidad por objetivos de enfermedades específicas, en este caso, la trombina. P>
Utilizando el método, el Ph.D. El estudiante que dirigió el proyecto, Manuel Merz, pudo generar una biblioteca completa de 8.448 péptidos cíclicos con una masa molecular promedio de aproximadamente 650 Daltons (Da), solo ligeramente por encima del límite máximo de 500 Da recomendado para moléculas pequeñas disponibles por vía oral. /P>
Los péptidos cíclicos también mostraron una alta afinidad por la trombina.
Cuando se probaron en ratas, los péptidos mostraron una biodisponibilidad oral de hasta el 18%, lo que significa que cuando el fármaco péptido cíclico se toma por vía oral, el 18% ingresa con éxito al torrente sanguíneo y tiene un efecto terapéutico. Teniendo en cuenta que los péptidos cíclicos administrados por vía oral generalmente muestran una biodisponibilidad inferior al 2 %, aumentar ese número al 18 % es un avance sustancial para los medicamentos en la categoría de productos biológicos, que incluye los péptidos.
Al permitir la disponibilidad oral de péptidos cíclicos, el equipo ha abierto posibilidades para tratar una variedad de enfermedades que han sido difíciles de abordar con medicamentos orales convencionales. La versatilidad del método significa que puede adaptarse para apuntar a una amplia gama de proteínas, lo que podría conducir a avances en áreas donde las necesidades médicas actualmente no están cubiertas.
"Para aplicar el método a objetivos de enfermedades más desafiantes, como las interacciones proteína-proteína, probablemente será necesario sintetizar y estudiar bibliotecas más grandes", dice Manuel Merz. "Al automatizar otros pasos de los métodos, parece que las bibliotecas con más de un millón de moléculas están al alcance de la mano."
En el siguiente paso de este proyecto, los investigadores se centrarán en varios objetivos de interacción proteína-proteína intracelular para los que ha sido difícil desarrollar inhibidores basados en moléculas pequeñas clásicas. Confían en que se puedan desarrollar péptidos cíclicos de aplicación oral para al menos algunos de ellos.
Más información: Alexander L. Nielsen, Desarrollo de novo de pequeños péptidos cíclicos que son biodisponibles por vía oral, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01496-y
Información de la revista: Biología química de la naturaleza
Proporcionado por Ecole Polytechnique Federale de Lausanne
