Los degradadores de proteínas, un enfoque novedoso en el descubrimiento de fármacos, son prometedores para abordar enfermedades que antes se consideraban intratables. A diferencia de los medicamentos tradicionales que bloquean funciones proteicas específicas, los degradadores alteran el proceso de degradación natural de la célula para que pueda eliminar proteínas relevantes para la enfermedad. Sin embargo, la resistencia a estos degradadores sigue siendo un problema sin resolver.
Un estudio reciente dirigido por la Dra. Cristina Mayor-Ruiz y el Dr. Antoni Riera en el IRB Barcelona y publicado en Angewandte Chemie International Edition ha logrado avances significativos hacia la comprensión y la lucha contra la resistencia a estos fármacos innovadores.
El desarrollo de resistencia a los tratamientos contra el cáncer es un obstáculo importante para el tratamiento eficaz de la enfermedad. Debido a que las células cancerosas se reproducen rápidamente, pueden adaptarse y volverse resistentes a los medicamentos con el tiempo, lo que hace que los tratamientos sean ineficaces. Este problema es particularmente problemático con los degradadores de proteínas, que son muy prometedores pero también son susceptibles a la resistencia.
En su estudio, los investigadores abordaron este desafío utilizando el modelo celular más resistente a los degradadores de proteínas conocido hasta la fecha. Su objetivo principal era encontrar un fármaco capaz de atacar y eliminar específicamente estas células resistentes.
Después de un extenso proceso de optimización y selección química, el equipo identificó un medicamento llamado RBS-10 que puede eliminar selectivamente las células resistentes y, por lo tanto, emerge como una solución prometedora a este problema apremiante.
Para comprender mejor cómo ejerce sus efectos RBS-10, los investigadores profundizaron en su mecanismo de acción. Utilizando quimioproteómica, identificaron la enzima NQO1 como el objetivo principal de RBS-10. Curiosamente, el modelo celular resistente mostró un aumento significativo en la expresión de NQO1. Un análisis más detallado a través de enfoques proteómicos, metabolómicos y genéticos reveló información interesante:RBS-10 actúa como un profármaco. Esto significa que se activa sólo después de su metabolismo por NQO1 en células resistentes.
"Nos sentimos como 'detectives moleculares' en este proyecto, haciendo uso de un repertorio de enfoques de biología química para descubrir que RBS-10 funciona como un profármaco. Nuestros descubrimientos no sólo proporcionan información molecular valiosa sobre el mecanismo de acción de RBS-10, sino que también tienen implicaciones potenciales para el desarrollo de terapias futuras", comentó el Dr. Mayor-Ruiz.
A medida que los degradadores de proteínas continúan avanzando hacia aplicaciones clínicas, es fundamental comprender los mecanismos de resistencia. "Es importante destacar que los fármacos en etapas preclínicas y clínicas que funcionan como RBS-10 pueden ser la clave para abordar la resistencia a los degradadores de proteínas en entornos clínicos", concluye el Dr. Riera.
Más información: Bárbara M. G. Barbosa et al, Descubrimiento y elucidación mecanística de pequeñas moléculas bioactivables con NQO1 que superan la resistencia a los degradadores, Edición internacional Angewandte Chemie (2023). DOI:10.1002/anie.202316730
Información de la revista: Edición internacional Angewandte Chemie
Proporcionado por Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)
