Hace casi 30 años, los científicos descubrieron una clase única de moléculas anticancerígenas en una familia de briozoos, un filo de invertebrados marinos que se encuentran en aguas tropicales.

Las estructuras químicas de estas moléculas, que consisten en un nudo denso y muy complejo de anillos oxidados y átomos de nitrógeno, han despertado el interés de los químicos orgánicos de todo el mundo, que se propusieron recrear estas estructuras desde cero en el laboratorio. Sin embargo, a pesar de los considerables esfuerzos, sigue siendo una tarea difícil de alcanzar. Hasta ahora, eso es.

Un equipo de químicos de Yale, escribiendo en la revista Science , ha logrado sintetizar ocho de los compuestos por primera vez utilizando un enfoque que combina una estrategia química inventiva con la última tecnología en la determinación de la estructura de moléculas pequeñas.

"Estas moléculas han supuesto un desafío excepcional en el campo de la química sintética", dijo Seth Herzon, Ph.D. de Milton Harris '29. Profesor de Química en la Facultad de Artes y Ciencias de Yale y autor correspondiente del nuevo estudio. "Varios grupos de investigación han intentado recrear estas moléculas en el laboratorio, pero sus estructuras son tan densas, tan intrincadamente conectadas, que no ha sido posible. He estado leyendo sobre los esfuerzos para sintetizar estos compuestos desde que era un estudiante de posgrado a principios de la década de 2000."

En la naturaleza, las moléculas se encuentran en algunas especies de briozoos, pequeños animales acuáticos que se alimentan filtrando presas del agua a través de diminutos tentáculos. Los investigadores de todo el mundo consideran que los briozoos son una fuente potencialmente valiosa de nuevos medicamentos, y muchas moléculas aisladas de los briozoos se han estudiado como nuevos agentes anticancerígenos. Sin embargo, la complejidad de las moléculas a menudo limita su desarrollo posterior.

El equipo de Herzon examinó una especie particular de briozoos llamada Securilustra securifrons.

"Trabajamos en estas moléculas hace aproximadamente una década, y aunque no logramos recrearlas en ese momento, obtuvimos información sobre su estructura y reactividad química, lo que informó nuestro pensamiento", dijo Herzon.

El nuevo enfoque incluía tres elementos estratégicos clave. En primer lugar, Herzon y su equipo evitaron construir un anillo heterocíclico reactivo, conocido como indol, hasta el final del proceso. Un anillo heterocíclico contiene dos o más elementos, y se sabe que este anillo específico es reactivo y crea problemas, afirmó Herzon.

En segundo lugar, los investigadores utilizaron métodos conocidos como fotociclizaciones oxidativas para construir algunos de los enlaces clave en las moléculas. Una de estas fotociclizaciones implicó la reacción de un heterociclo con oxígeno molecular, que fue estudiada por primera vez por Harry Wasserman de Yale en la década de 1960.

Por último, Herzon y su equipo emplearon análisis de difracción de electrones de microcristales (MicroED) para ayudar a visualizar la estructura de las moléculas. Herzon afirmó que los métodos convencionales para la determinación de estructuras eran inadecuados en este contexto.

El resultado del nuevo enfoque son ocho nuevas moléculas sintéticas con potencial terapéutico y la promesa de más química nueva en el futuro.

"Estas moléculas responden perfectamente a mi amor por los desafíos sintéticos complejos", dijo Herzon, quien también es miembro del Centro Oncológico de Yale y ocupa cargos conjuntos en farmacología y radiología terapéutica en la Facultad de Medicina de Yale. "En términos de peso molecular, son modestas en comparación con otras moléculas que hemos estudiado en mi laboratorio. Pero desde el punto de vista de la reactividad química, presentan algunos de los mayores desafíos que jamás hayamos afrontado".

Los coautores del nuevo estudio son los estudiantes graduados en química de Yale, Brandon Alexander y Noah Bartfield. Los coautores son Vaani Gupta, estudiante de posgrado en química de Yale; Brandon Mercado, cristalógrafo de rayos X de Yale y profesor del Departamento de Química; y Mark Del Campo de Rigaku Americas Corporation.

Más información: Brandon W. Alexander et al, Un enfoque de fotociclización oxidativa para la síntesis de alcaloides de Securilustra securifrons, Ciencia (2024). DOI:10.1126/ciencia.adl6163

Información de la revista: Ciencia

Proporcionado por la Universidad de Yale