Las helicasas son enzimas que desenrollan el ADN y el ARN. Son fundamentales para la vida celular, están implicados en una serie de cánceres e infecciones y, lamentablemente, son extraordinariamente difíciles de atacar con medicamentos.
Ahora, una nueva investigación proporciona una plataforma poderosa para diseñar inhibidores covalentes adaptados a las helicasas. El artículo, publicado en el Journal of the American Chemical Society , describe cómo los investigadores utilizaron esta nueva plataforma innovadora para diseñar moléculas que apuntan a las helicasas involucradas en COVID y ciertos cánceres.
"Los datos estructurales y bioquímicos de alta resolución por sí solos no son suficientes para encontrar sitios farmacológicos en enzimas conformacionalmente dinámicas como las helicasas", dice Tarun Kapoor de la Universidad Rockefeller. "Nuestro enfoque puede identificar estos sitios y también proporcionar puntos de partida químicos para desarrollar fármacos dirigidos a las helicasas".
Las helicasas, máquinas moleculares complejas que atraviesan cadenas de ADN y ARN, deben iniciar el proceso de desentrañamiento que prepara la información genética para procesos como la replicación o la transcripción. Pero cuando las helicasas se vuelven rebeldes, pueden promover el crecimiento de algunos cánceres. Al mismo tiempo, las helicasas también son cruciales para la replicación viral y la proliferación bacteriana. De ello se deduce que diferentes medicamentos dirigidos a estas enzimas podrían tratar ciertos cánceres o detener las infecciones en seco.
"Las helicasas son objetivos muy importantes en este momento", dice el autor principal, Jared Ramsey, estudiante de posgrado en el laboratorio de Kapoor. "Los fármacos que inhiben las helicasas son de gran interés para la comunidad científica y podrían aprovecharse como tratamientos nuevos y eficaces".
Sin embargo, los inhibidores de la helicasa son difíciles de conseguir. Al probar miles de moléculas pequeñas, las compañías farmacéuticas ocasionalmente han encontrado métodos para detener una helicasa u otra, pero estos casos han demostrado ser raros. "Lo mismo ocurrió en nuestro laboratorio", dice Ramsey. "No pudimos identificar inhibidores de la helicasa utilizando enfoques típicos como la detección de alto rendimiento".
Ramsey, Kapoor y sus colegas se preguntaron si pequeñas moléculas electrofílicas podrían usarse para explorar los puntos débiles de una helicasa, estimulando silenciosamente a la enzima en busca de posibles sitios de unión susceptibles a los fármacos.
Central para esta idea es el concepto de covalencia, donde los candidatos a inhibidores se unen irreversiblemente al objetivo de la helicasa, evitando posiblemente las complicaciones derivadas de la naturaleza dinámica y fluida de estas enzimas. Para ello, el equipo seleccionó dos moléculas inocuas y dirigió los llamados fragmentos exploradores hacia una helicasa del SARS-CoV-2.
Una vez que encontraron posibles sitios de unión en la helicasa, ascendieron a los exploradores a soldados. "Sólo tuvimos que tomar una molécula electrófila mínimamente elaborada, identificar dónde se une con espectrometría de masas y luego usar química medicinal para modificarla y examinar algunas versiones para lograr un inhibidor potente y específico", dice Ramsey.
El equipo también demostró que los fragmentos exploradores podrían ajustarse para desactivar dos helicasas específicas, BLM y WRN, que están implicadas en el síndrome de Bloom y el síndrome de Werner, respectivamente, así como en varios cánceres. Si bien no se espera que los hallazgos publicados se traduzcan inmediatamente en medicamentos para tratar la COVID o el cáncer, sí sirven como un valioso punto de partida para que los desarrolladores de medicamentos creen objetivos de helicasa personalizados.
"Nuestros hallazgos muestran cómo la plataforma que desarrollamos podría acelerar el trabajo en otros laboratorios", afirma Ramsey. "Adoptamos un enfoque científico básico y así es como se descubren muchos hallazgos útiles. Esto plantea un problema desafiante y nos brinda un punto de partida sólido".
Más información: Jared R. Ramsey et al, Uso de un enfoque basado en "fragmentos exploradores" de función primero para desarrollar inhibidores covalentes alostéricos de mecanoenzimas de helicasa conformacionalmente dinámicas, Revista de la Sociedad Química Estadounidense (2023). DOI:10.1021/jacs.3c10581
Proporcionado por la Universidad Rockefeller
