Ciertos tipos de péptidos y microproteínas para la investigación de descubrimiento de fármacos se pueden producir de manera más eficiente y rápida utilizando un solvente de reacción que ayuda a imitar la forma de la naturaleza.
Los químicos ahora pueden producir una clase importante de pequeñas proteínas llamadas péptidos ricos en cisteína en su estructura tridimensional plegada naturalmente de manera más confiable y mucho más rápida, gracias a métodos que imitan lo que sucede dentro de las células. El avance, logrado por investigadores de la Universidad Xi'an Jiaotong-Liverpool (XJTLU) en China y la Universidad Tecnológica de Nanyang (NTU) en Singapur, se publica en la revista Angewandte Chemie. .
La cisteína es una de las muchas moléculas de aminoácidos diferentes que pueden unirse para formar cadenas de proteínas. Los péptidos son cadenas más cortas que muchas proteínas naturales. Cada una de las moléculas de cisteína contiene un átomo de azufre que puede unirse al azufre de otra cisteína en otra parte de una proteína, manteniendo unidas diferentes partes de la cadena.
"Recrear las formas tridimensionales de los péptidos ricos en cisteína siempre ha sido un gran problema en su fabricación", dice el Dr. Shining Loo del equipo XJTLU. Muchas proteínas y péptidos bioactivos tienen múltiples enlaces disulfuro entre los aminoácidos de cisteína, que son cruciales para mantener su estructura plegada en 3D precisa. Medicamentos como la linaclotida para el estreñimiento y la ziconotida para el dolor crónico son ejemplos de fármacos peptídicos ricos en cisteína en el mercado.
"Nuestro procedimiento debería abrir nuevas oportunidades para el descubrimiento de fármacos y la fabricación rentable de microproteínas y péptidos ricos en cisteína como agentes terapéuticos", añade el investigador Dr. Antony Kam del equipo XJTLU.
Influencia de la naturaleza
Inspirándose en la forma en que la naturaleza dobla rápidamente las proteínas dentro de las células, los investigadores probaron un enfoque diferente para las reacciones de plegado "oxidativas" que forman los enlaces disulfuro. En lugar de utilizar soluciones a base de agua (acuosas), utilizaron una mezcla de disolventes orgánicos. Este método imita la enzima natural que media en la formación de enlaces disulfuro, creando un ambiente altamente reactivo para acelerar en gran medida la formación y reordenamiento de estos enlaces.
Al aprender de la naturaleza de esta manera, el equipo pudo producir 15 péptidos y microproteínas diferentes, de entre 14 y 58 aminoácidos de largo con dos a cinco enlaces disulfuro, a velocidades más de 100.000 veces más rápidas de lo que se podría lograr en solventes acuosos. /P>
"El plegado se completó eficientemente en un segundo", comenta el Dr. Loo, "y la gama de microproteínas que produjimos demuestra que nuestro método debería ser eficaz con una gama mucho mayor de péptidos y microproteínas en futuras investigaciones".
Este descubrimiento es el último avance del grupo de investigación XPad (XJTLU Peptide and Drug), establecido conjuntamente por el Dr. Loo y el Dr. Kam. Este grupo está comprometido a utilizar herramientas de biología química, biología sintética y farmacología molecular para avanzar en la aplicación de péptidos para el desarrollo de agentes terapéuticos.
"El futuro de la investigación de péptidos es muy prometedor y estamos comprometidos a ofrecer avances aún más valiosos en este campo", concluye el Dr. Kam.
Más información: Antony Kam et al, Plegamiento oxidativo biomimético ultrarrápido de péptidos y microproteínas ricos en cisteína en disolventes orgánicos, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202317789
Información de la revista: Angewandte Chemie , Edición internacional Angewandte Chemie
Proporcionado por Xi'an jiaotong-Liverpool University
