Los científicos han desarrollado una nueva técnica para acelerar el descubrimiento de fármacos contra el cáncer. La técnica identifica moléculas que pueden cerrar proteínas peligrosas antes de que causen estragos que desencadenen enfermedades, impidiendo que interactúen con el ADN de una célula.

La nueva plataforma de descubrimiento de fármacos, llamada Transcription Block Survival (TBS), ha sido desarrollada por científicos de las Universidades de Bath y Kent en el Reino Unido y tiene el potencial de acelerar drásticamente la búsqueda de curas de cánceres mortales. Este avance también tiene implicaciones más amplias, ya que las proteínas involucradas en el cáncer también juegan un papel central en muchas otras enfermedades, incluida la osteoporosis y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la psoriasis.

"Identificar los procesos que pueden acelerar que los científicos encuentren nuevos candidatos a fármacos para enfermedades graves, como podemos hacer con TBS, es un gran beneficio para la investigación", dice el investigador principal, el profesor Jody Mason, que trabaja en el Departamento de la universidad. de Biología y Bioquímica.

El descubrimiento de fármacos es lento, costoso y complejo. A menudo, los investigadores buscan moléculas farmacéuticas que puedan unirse a sitios en proteínas que causan enfermedades. Pero la unión a un sitio objetivo no es suficiente:una molécula terapéutica también debe tener la capacidad de cerrar la proteína peligrosa. Lo que es más importante, debe lograr hacerlo en una célula viva, sin demasiados efectos secundarios.

"Un gran desafío es encontrar formas de garantizar la pérdida funcional de la actividad proteica perjudicial dentro del entorno exigente de una célula", dice el profesor Mason.

Agrega que "usando el enfoque TBS, en el primer paso podemos eliminar las moléculas que se adhieren al objetivo de la célula pero que finalmente no eliminan la función de la proteína que causa la enfermedad. Al eliminar las moléculas del proceso de detección que en última instancia tienen poco o ningún valor terapéutico, ahorraremos mucho tiempo y dinero".

Aunque TBS se puede aplicar al descubrimiento de candidatos a fármacos para cualquier cantidad de enfermedades, la nueva investigación del profesor Mason se centra en encontrar moléculas llamadas péptidos (cadenas cortas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas) que suprimen permanentemente la actividad de una proteína llamada Activador. Proteína-1 (AP-1). AP-1 está presente de forma natural en el cuerpo y es importante para "activar" los genes implicados en una serie de procesos celulares, pero cuando está fuera de control, se convierte en un factor importante en el cáncer.

Todo está en la encuadernación

Los genes funcionan haciendo copias de sí mismos en un proceso conocido como transcripción. Estas copias, que toman la forma de ARN mensajero (ARNm), luego convierten la información genética en proteínas, los componentes básicos de la vida que llevan a cabo las instrucciones codificadas dentro de los genes. AP-1 promueve el crecimiento de células cancerosas primero uniéndose a promotores de genes en secciones específicas del ADN de una célula y luego secuestrando la expresión de genes clave encendiéndolos permanentemente. En otras palabras, AP-1 obliga a un gen a producir ARNm y las proteínas correspondientes en los tiempos y cantidades incorrectos.

Son estas proteínas, cuando se sobreexpresan, las que están implicadas en la proliferación del cáncer. Por el contrario, a través de la actividad de un péptido que combate el cáncer, se puede evitar que AP-1 se una al ADN de una célula, evitando que active los genes.

El primer autor del estudio, el Dr. Andrew Brennan, también del Departamento de Biología y Bioquímica de Bath, dice que "usando la plataforma de detección TBS, los investigadores pueden encontrar péptidos que se unan a AP-1 de tal manera que garanticen que no pueden estimular en exceso los genes relacionados con el cáncer Estos péptidos pueden bloquear la unión de AP-1 al ADN o eliminar AP-1 de los genes con los que ya se ha emparejado, lo que les permite desactivar la señal cancerosa en las células vulnerables".

Moléculas de fármacos que trabajan el doble de duro

Las técnicas establecidas de detección de fármacos ya permiten a los científicos identificar péptidos que combaten el cáncer por su capacidad para unirse a AP-1. Sin embargo, una de las principales fortalezas y características distintivas de la nueva técnica de detección de fármacos es que permite a los científicos identificar péptidos que tienen una doble función:pueden reconocer/unirse a AP-1 tanto antes de que se haya unido al ADN como cuando está en un estado unido al ADN, liberando finalmente AP-1 del ADN y cerrando su función por completo.

"Esta capacidad de distinguir entre los aglutinantes AP-1 y los que son capaces de desactivar la función AP-1 es exclusiva de esta técnica y aborda un problema que hasta ahora ha obstaculizado la búsqueda de inhibidores 'funcionalmente activos'", dice el profesor Mason.

Otra característica distintiva de TBS es que la técnica de detección se realiza dentro de células vivas y sin modificar la proteína diana o la biblioteca de péptidos con etiquetas (etiquetas moleculares que generalmente se agregan para ayudar con el proceso de identificación) que pueden alterar la función, un problema común con otras técnicas. La mayoría de los métodos de detección establecidos implican probar péptidos in vitro (es decir, fuera de las células vivas), lo que significa que la unión al objetivo es el único factor que se está considerando. Esto puede resultar en falsos positivos.

"Lo que a menudo se encuentra cuando se realiza la detección con métodos tradicionales es que un péptido parece funcionar en una proteína aislada, pero no tiene el mismo efecto cuando se usa dentro de un contexto celular, y ciertamente no garantiza la pérdida funcional de la proteína". proteína", dice el profesor Mason.

En este trabajo, publicado recientemente en JACS Au , el profesor Mason y su equipo examinaron más de 130 000 péptidos diferentes para identificar uno que sea funcionalmente activo (rojo y blanco en la imagen) bloqueando de manera potente el AP-1 (azul) para que no se una a secuencias de ADN específicas (amarillo). Esta acción bloquea eficazmente la capacidad de AP-1 para promover la transcripción de genes.

El enfoque TBS patentado se puede aplicar para encontrar moléculas terapéuticas que puedan dirigirse a una amplia gama de proteínas de unión al ADN implicadas en la enfermedad. + Explora más

Nuevo método para generar potentes proteínas de unión específicas para nuevos fármacos