A, Mapa de calor que representa el efecto de los inhibidores de la biblioteca de fármacos en el nivel de expresión de BTLA en células RAW264.7 mediante transferencia Western en la célula. Se indican los 10 principales fármacos que inhiben (izquierda) y mejoran (derecha) la expresión de BTLA. B, Estructura del compuesto identificado para potenciar la actividad de BTLA. C, Tinción de inmunofluorescencia de los tejidos del bazo en los ratones del grupo CLP y CLP+CP-673451 evaluados con anti-BTLA (rojo). Los núcleos se tiñen con DAPI (azul). Barra de escala, 20 μm/50 μm. Se utilizó citometría de flujo para detectar la expresión de BTLA en células T CD4+, células T CD8+ y células B en el bazo un día después de la sepsis. D, Gráfico de barras que compara las mediciones de ARNm de BTLA en muestras de bazo de ratón de los grupos CLP y CLP+CP-673451 en el primer y tercer día después de la sepsis. **, p<0,01. E, Análisis de la tasa de supervivencia de ratones modelo CLP tratados con o sin CP-673451. Crédito:Science China Press
En un estudio dirigido por el Dr. Jianxin Jiang (Instituto del Departamento de Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Army Medical University), un equipo evaluó una biblioteca de inhibidores de quinasa altamente selectivos y descubrió que CP-673451 puede aumentar la expresión de BTLA en los inmunocitos y reducir la mortalidad relacionada con la sepsis.
El equipo también encontró que el tratamiento con CP-673451 mejoró principalmente la expresión de BTLA en CD4 + T, CD8 + Células T y células B. El tratamiento con CP-673451 se asoció con una reducción de la lesión pulmonar inducida por sepsis, como la infiltración de células inflamatorias y septos alveolares engrosados que se redujeron significativamente.
La administración de CP-673451 puede reducir significativamente la liberación de enzimas en el corazón, los riñones y el hígado en ratones sépticos. Además, la administración de CP-673451 también redujo la apoptosis de las células inmunitarias. En conclusión, CP-673451 podría reducir la tasa de mortalidad de los ratones sépticos al proteger la función de los órganos vitales y reducir la apoptosis de las células inmunitarias.
Para dilucidar aún más el mecanismo por el cual CP-673451 reduce la mortalidad en la sepsis, los investigadores observaron su efecto sobre la liberación de citoquinas. La concentración sérica de IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α disminuyó significativamente después del tratamiento con CP-673451 en ratones sépticos. Además, la liberación de quimiocinas, como CCL1, CCL2, CCL7 y CXCL13, también se redujo significativamente después del tratamiento con CP-673451 en ratones sépticos.
A, Los niveles de citoquinas en suero de control, CLP y ratones del grupo CLP tratados con CP-673451 (CLP+CP-673451) se detectaron mediante kits de matriz de citoquinas en el primer y tercer día después de la sepsis. Las citoquinas marcadas en rojo se elevaron después de CLP pero se redujeron significativamente después del tratamiento con CP-673451. Las citocinas marcadas en azul disminuyeron después de CLP y del tratamiento con CP-673451. B, liberación de CXCL13 analizada mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) del control y CLP con o sin tratamiento con CP-673451 en el primer y tercer día después de la sepsis. C, liberación de CXCL13 analizada mediante ELISA en muestras de suero de pacientes con sepsis y voluntarios sanos. *, P<0,05; **, P<0,01. D, Los niveles séricos de citoquinas y quimioquinas de control y ratones CLP tratados con o sin CP-673451 fueron detectados por el chip líquido Luminex. Crédito:Science China Press
Estos resultados sugirieron que el inhibidor selectivo de la cinasa PDGFR CP-673451 podría inhibir la quimiotaxis de las células T y B al inhibir la liberación de quimiocinas como CXCL13, CCL1, CCL2 y CCL7, reduciendo así la liberación de citocinas por parte de los dos grupos de células inmunitarias. a la sangre periférica. En consecuencia, CP-673451 alivió la tormenta de citoquinas y disminuyó la mortalidad por sepsis. Por lo tanto, el estudio proporcionó una nueva diana terapéutica y un nuevo compuesto eficaz para la sepsis.
La investigación fue publicada en Science China Life Sciences . Salud del consumidor:¿Qué sabes sobre la sepsis?
