Los químicos del MIT y de la Universidad de Harvard han descubierto la estructura de una enzima bacteriana inusual que puede descomponer un aminoácido que se encuentra en el colágeno. que es la proteína más abundante en el cuerpo humano.

La enzima conocida como hidroxi-L-prolina deshidratasa (HypD), se ha encontrado en unos cientos de especies de bacterias que viven en el intestino humano, incluso Clostridioides difficile . La enzima realiza una nueva reacción química que desmantela la hidroxi-L-prolina, la molécula que le da al colágeno su dureza, estructura de triple hélice.

Ahora que los investigadores conocen la estructura de la enzima, pueden intentar desarrollar fármacos que lo inhiban. Tal fármaco podría ser útil para tratar C. difficile infecciones que son resistentes a muchos antibióticos existentes.

"Esto es muy emocionante porque esta enzima no existe en los humanos, por lo que podría ser un objetivo potencial "dice Catherine Drennan, profesor de química y biología del MIT e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Si pudiera potencialmente inhibir esa enzima, que podría ser un antibiótico único ".

Drennan y Emily Balskus, profesor de química y biología química en la Universidad de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en la revista eLife . La estudiante graduada del MIT Lindsey Backman y la ex estudiante graduada de Harvard Yolanda Huang son las autoras principales del estudio.

Una reaccion dificil

La enzima HypD es parte de una gran familia de proteínas llamadas enzimas radicales glicilo. Estas enzimas funcionan de manera inusual, convirtiendo una molécula de glicina, el aminoácido más simple, en un radical, una molécula que tiene un electrón desapareado. Debido a que los radicales son muy inestables y reactivos, se pueden utilizar como cofactores, que son moléculas que ayudan a impulsar una reacción química que de otro modo sería difícil de realizar.

Estas enzimas funcionan mejor en entornos que no tienen mucho oxígeno, como el intestino humano. El Proyecto del Microbioma Humano, que ha secuenciado miles de genes bacterianos de especies que se encuentran en el intestino humano, ha producido varios tipos diferentes de enzimas radicales glicilo, incluido HypD.

En un estudio anterior, Balskus e investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard descubrieron que HypD puede descomponer la hidroxi-L-prolina en un precursor de la prolina. uno de los aminoácidos esenciales, eliminando la modificación hidroxi como molécula de agua. En última instancia, estas bacterias pueden usar prolina para generar ATP, una molécula que las células utilizan para almacenar energía, a través de un proceso llamado fermentación de aminoácidos.

Se ha encontrado HypD en aproximadamente 360 ​​especies de bacterias que viven en el intestino humano, y en este estudio, Drennan y sus colegas utilizaron cristalografía de rayos X para analizar la estructura de la versión de HypD encontrada en C. difficile . En 2011, esta especie de bacteria fue responsable de alrededor de medio millón de infecciones y 29, 000 muertes en los Estados Unidos.

Los investigadores pudieron determinar qué región de la proteína forma el "sitio activo de la enzima, "que es donde ocurre la reacción. Una vez que la hidroxi-L-prolina se une al sitio activo, una molécula de glicina cercana forma un radical glicilo que puede pasar ese radical a la hidroxi-L-prolina, conduciendo a la eliminación del grupo hidroxi.

La eliminación de un grupo hidroxi suele ser una reacción difícil que requiere una gran cantidad de energía.

"Al transferir un radical a hidroxi-L-prolina, baja la barrera energética y permite que esa reacción ocurra con bastante rapidez, "Dice Backman." No hay otra enzima conocida que pueda realizar este tipo de química ".

Nuevo objetivo farmacológico

Parece que una vez que las bacterias realizan esta reacción, desvían la prolina hacia sus propias vías metabólicas para ayudarlos a crecer. Por lo tanto, bloquear esta enzima podría ralentizar el crecimiento de las bacterias. Esto podría ser una ventaja para controlar C. difficile , que a menudo existe en pequeñas cantidades en el intestino humano, pero puede causar enfermedades si la población aumenta demasiado. Esto a veces ocurre después de un tratamiento con antibióticos que elimina a otras especies y permite C. difficile para proliferar.

" C. difficile puede estar en su intestino sin causar problemas; es cuando tiene demasiada en comparación con otras bacterias que se vuelve más problemático, "Drennan dice". la idea es que al apuntar a esta enzima, podrías limitar los recursos de C. difficile , sin necesariamente matarlo ".

Los investigadores ahora esperan comenzar a diseñar candidatos a fármacos que puedan inhibir la HypD, dirigiéndose a los elementos de la estructura de la proteína que parecen ser los más importantes en el desempeño de su función.