La quimioterapia se basa en una premisa básica:matar todas las células de crecimiento rápido en un esfuerzo por eliminar las células tumorales. La táctica si bien es generalmente efectivo, tiene bastantes bajas fuera del objetivo, incluidas las células que producen pelo y las células que recubren el estómago.

Los científicos han tratado de eludir el problema creando medicamentos similares a misiles que se concentran específicamente en las células cancerosas, ahorrando células sanas.

Estas drogas parecidas a misiles, conocidos como conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), han estado en proceso durante décadas, pero solo en los últimos años han llegado a los ensayos clínicos, Kimberly Tsui, un estudiante de posgrado en genética, me dijo.

Los avances se deben, al menos en parte, a una mejor comprensión de cómo funcionan los ADC:en la superficie de cada célula hay proteínas que sobresalen; algunas de estas proteínas solo se encuentran en las células cancerosas, convirtiéndolos en un objetivo perfecto para la administración de medicamentos a medida. Los ADC incluyen una molécula lanzadera que identifica y reprime estas proteínas específicas del cáncer, transportar una droga capaz de incapacitar la célula.

"Los ADC están mostrando un gran potencial en la clínica, pero hay muchas cosas que no entendemos sobre cómo funcionan realmente, "dijo Tsui." No sabemos lo suficiente acerca de cómo los ADC son absorbidos por las células, o cómo se trafica la droga en diferentes compartimentos para finalmente matar la célula ".

Ahora, Tsui, Michael Bassik, Doctor., profesor asistente de genética, y un equipo de investigadores está aprovechando la edición de genes para comprender mejor cómo los ADC asestan su golpe mortal a las células cancerosas.

Un estudio que detalla sus hallazgos aparece en Biología química de la naturaleza . Bassik es el autor principal. Tsui es el primer autor. El trabajo se realizó en colaboración con Carolyn Bertozzi, Doctor., director de ChEM-H en Stanford.

Bassik y Tsui utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para descubrir qué genes ayudan a los ADC a abrirse camino hacia las células cancerosas.

"Con nuestro sistema de cribado CRISPR, podemos apagar un gen a la vez para averiguar cuáles son importantes para la toxicidad de ADC, "dijo Tsui. Usando esta configuración, el equipo está tratando de ver qué genes ayudan a intensificar el efecto tóxico, o al revés, inhibirlo.

La idea es comprender mejor cómo interactúa el ADC con la célula tumoral y utilizar la información para hacer que el ADC sea aún más tóxico.

"En general, comienza con la biología básica y la comprensión de los genes que podrían afectar la toxicidad del ADC, "dijo Tsui. Por ejemplo, si un gen específico es "anulado" o incapacitado para funcionar, y el ADC deja de ser tóxico contra las células cancerosas, eso es una señal de que el gen es necesario para que el ADC se active en la célula. "Incluso podría tener implicaciones importantes para los posibles mecanismos de resistencia a los ADC, " ella dijo.

Para que un ADC mate una célula, tiene que marcar algunas casillas, la mayoría de los cuales están regulados por genes específicos. Pero no todos los ADC ingresan a la celda y causan daños a través del mismo mecanismo, lo que hace que sea aún más crítico comprender cómo varían los ADC cuando se trata de la destrucción de células tumorales.

Se ha pensado que todos los ADC deben cortarse, o "digerido, "antes de que inflijan daño. El entendimiento era que cualquier ADC se une a la superficie de la célula tumoral y es absorbido a través de un vaso conocido como endosoma. El endosoma luego conduce el fármaco a un nuevo compartimento de la célula llamado lisosoma".

Allí, el ADC se descompone en sus partes, y el fármaco se separa de la lanzadera de anticuerpos. Luego, el fármaco se traslada a otra nueva ubicación en el citosol, la sustancia viscosa que llena el espacio abierto de la celda. Aquí, finalmente puede hacer su daño.

Exactamente qué genes sustentan esa serie de pasos, sin embargo, no está del todo claro. Ahí es donde Bassik y Tsui esperaban que entrara su pantalla. De hecho, su experimento reveló un puñado de genes previamente desconocidos críticos para el tráfico de la droga. En particular, encontraron que los nuevos genes involucrados en la primera etapa del transporte mediado por endosomas eran fundamentales para el éxito de ambas variedades de ADC.

Bassik y Tsui también encontraron evidencia que sugiere que no todos los ADC se digieren a través del lisosoma.

"Pero la pantalla reveló genes que implicaban que los procesos de digestión ocurrieron mucho antes, presumiblemente, antes de que el ADC llegue al lisosoma, ", dijo Bassik." Dado que los ADC se pueden metabolizar de diferentes maneras, consideramos que este tipo de nuevos conocimientos sobre su mecanismo es crucial para el diseño y desarrollo de ADC en el futuro ".