En el tiempo que tarda en llegar una entrega de Amazon Prime, las células dañadas por la quimioterapia pueden reparar casi por completo su ADN más importante. Ese es el caso en los hígados de los ratones al menos, según un nuevo estudio.

Un equipo de investigadores dirigido por el premio Nobel Aziz Sancar descubrió que el ADN dañado por el cisplatino, un fármaco de quimioterapia ampliamente utilizado, es en su mayor parte bueno como nuevo en tejido no canceroso dentro de dos ciclos circadianos. o dos días. Los resultados publicados en el Revista de química biológica podría informar el desarrollo de cronoquimioterapias, estrategias destinadas a administrar medicamentos de quimioterapia en momentos que maximizan el daño tumoral y minimizan los efectos secundarios.

El cisplatino es un fármaco de primera línea para numerosos cánceres, pero a menudo se acompaña de efectos secundarios graves que incluyen riñón, lesión del hígado y de los nervios periféricos. Dado que el cisplatino mata las células, canceroso o no, dañando su ADN, Sancar y su equipo tenían como objetivo descubrir el patrón de reparación del ADN en células sanas, que podría revelar cuándo sería mejor administrar cisplatino. En células normales, el reloj circadiano impulsa el ritmo de la reparación del ADN, pero este no es el caso de los tumores.

"La mayoría de los cánceres no tienen un reloj funcional y, por lo tanto, básicamente en cualquier momento que sea bueno para el tejido normal, puedes golpear el cáncer, "dijo Sancar, profesor de bioquímica y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte.

En un estudio anterior, El equipo de Sancar proporcionó un primer vistazo a la reparación del ADN en el genoma de animales completos (ratones en este caso), descubriendo dos mecanismos de reparación del ADN controlada por el ciclo circadiano.

Descubrieron que para algunos genes, la transcripción, durante la cual se reconoce y repara el ADN dañado, era rítmica y controlada por el reloj circadiano. El patrón de transcripción fue específico para cada gen, con la reparación alcanzando su punto máximo en diferentes momentos del día. Para el ADN restante que no se transcribió, la reparación era menos eficiente pero también controlada por reloj, y la reparación máxima ocurrió entre las 4 p.m. y 6 p.m., Dijo Sancar.

Examinaron el ADN dos horas después de inyectar cisplatino en este experimento anterior, pero en su nuevo trabajo en JBC, El equipo de Sancar quería estudiar la recuperación de ADN después de la administración de cisplatino en una escala de tiempo clínicamente más relevante.

"Recapitulamos lo que se ha hecho en los pacientes porque en los pacientes se administra cisplatino (por vía intravenosa) ya sea semanalmente, Intervalos de 10 días o dos semanas. Así que le da una dosis y luego deja que el paciente se recupere durante una semana más o menos y luego le da la segunda dosis. Por eso queríamos saber qué sucede durante esos largos períodos, "Dijo Sancar.

El equipo utilizó una técnica desarrollada en su laboratorio, conocido como XR-seq, para capturar y secuenciar fragmentos de ADN dañado de ratones inyectados con cisplatino. En el transcurso de 70 días, produjeron mapas que mostraban dónde y cuándo se fijaba el ADN a la resolución de un solo nucleótido.

Descubrieron que el ADN de los genes transcritos estaba casi completamente reparado en dos ciclos circadianos, Dijo Sancar. La restauración de estos genes compuso la mayor parte de la reparación durante las primeras 48 horas, pero después, la reparación del ADN no transcrito se volvió dominante y continuó durante semanas.

El daño restante en el ADN no transcrito no es dañino en las células normales que no se están replicando, Dijo Sancar. Pero para las células cancerosas que se dividen sin control, este daño podría provocar la muerte celular.

Esta nueva información sobre el calendario de reparación del ADN podría eventualmente ayudar al diseño de cronoquimioterapias exitosas. pero antes de que esta información sea considerada en la clínica, se necesitan más experimentos, Dijo Sancar.

El propio Sancar ya está trabajando con oncólogos, evaluar nuevos regímenes de cisplatino en ratones implantados con tumores humanos para encontrar un tratamiento que reduzca la toxicidad en el tejido normal mientras ataca con fuerza al cáncer.