El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) es una proteína que actúa como factor de crecimiento celular. Al unirse a su proteína receptora MET en la membrana celular, ejerce sus funciones fisiológicas como la proliferación y migración de células, así como reparación y regeneración de tejidos. Sin embargo, para un tejido canceroso, ya que promueve la invasión y supervivencia de las células cancerosas, puede desempeñar un papel en la metástasis del cáncer y la adquisición de resistencia contra los fármacos anticancerosos. El HGF existe en forma precursora, HGF inactivo, en varios tejidos, pero el precursor se convierte en HGF activo solo en la vecindad de las células cancerosas. Por esta razón, las moléculas que detectan / inhiben selectivamente el HGF activo son muy deseables pero no se han descrito hasta ahora.

Se han desarrollado y utilizado fármacos dirigidos a moléculas que inhiben selectivamente moléculas específicas para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Entre otros, los anticuerpos muestran una alta especificidad para sus moléculas diana, pero uno de sus inconvenientes es su elevado coste. Por otra parte, Los fármacos sintéticos son mucho menos costosos, ya que pueden sintetizarse químicamente, pero su especificidad frente a sus moléculas diana no es alta. Recientemente, se ha prestado mucha atención a los péptidos macrocíclicos, que pueden mostrar una especificidad diana tan alta como los anticuerpos y, sin embargo, pueden estar disponibles mediante síntesis química.

El presente equipo de investigación colaborativa de cinco instituciones, incluida la Universidad de Kanazawa, descubrió con éxito un péptido macrocíclico, HiP-8, que se une a la forma activa de HGF para inhibir su actividad, utilizando el método PaPID. HiP-8 es un péptido macrocíclico que consta de 12 residuos de aminoácidos en una geometría anular (Figura 1), unirse al HGF activo con una afinidad muy alta e inhibir la unión del HGF a su receptor, MET (Figura 1).

Además, para dilucidar la interacción funcional entre HiP-8 y HGF, este estudio empleó microscopía de fuerza atómica de alta velocidad (HS-AFM) desarrollada en la Universidad de Kanazawa, que permite visualizar la dinámica y morfología de moléculas biológicas (Figura 2). Esta investigación demostró con éxito que, mientras que una molécula de HGF activa exhibió un comportamiento dinámico, al enlazar HiP-8, la dinámica molecular del HGF se inhibió fuertemente. Este nuevo descubrimiento muestra que la naturaleza altamente dinámica de una molécula de proteína fue inhibida por una molécula pequeña.

Más lejos, análisis de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) y HiP-8 radiomarcado administrado a ratones xenoinjertados con tejido de cáncer de pulmón humano, sugieren una posible aplicación de HiP-8 al diagnóstico de cáncer. HiP-8 acumulada selectivamente en tejido canceroso con HGF activo (Figura 3), sugiriendo que HiP-8 debería ser útil como sonda para el diagnóstico por imágenes de PET. Dado que HiP-8 inhibe la actividad del HGF, También podría usarse como un fármaco dirigido a moléculas contra el cáncer selectivo para el HGF activo.

Se espera que los resultados del presente estudio conduzcan al desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico PET con radiotrazador HiP-8, un péptido macrocíclico. HiP-8 es una molécula candidata de un nuevo fármaco dirigido a moléculas que inhibe selectivamente solo el HGF activo.