Científicos de la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber han desarrollado un método que aprovecha la naturaleza de objetivos múltiples de un inhibidor químico para identificar las vulnerabilidades dentro de las células cancerosas.
Cuando se activan las vías de señalización dentro de las células, las proteínas se activan a través de una reacción en cadena, como una hilera de dominó cayendo, hasta que la proteína final influye en alguna función celular. En algunos tumores, múltiples vías de señalización impulsan el crecimiento y la supervivencia celular. Esta redundancia significa que si una vía cesa la actividad, otro podría seguir impulsando un comportamiento canceroso. Por lo tanto, los medicamentos con la capacidad de cerrar múltiples vías al mismo tiempo podrían ser ventajosos.
Muchos medicamentos contra el cáncer incluidos algunos inhibidores de cinasas clínicamente aprobados, se diseñaron originalmente para bloquear la función de moléculas específicas, pero ahora se sabe que sus beneficios no siempre se derivan de la inhibición de objetivos individuales.
"Muchos de estos inhibidores covalentes son de hecho en cierto grado polifarmacológicos en su acción y pueden apuntar a múltiples cosas, "dijo Nathanael Gray, profesor de química biológica y farmacología molecular en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana Farber en Boston, Massachusetts. "Se anuncia que funcionan a través de un objetivo, pero la gente en el campo sabe que varios otros objetivos contribuyen ".
En un estudio publicado en el Revista de química biológica , Un equipo de investigadores dirigido por Gray identificó moléculas clave que apoyan la supervivencia de un tipo específico de células de cáncer de pulmón. Al analizar la respuesta de estas células a un inhibidor de la quinasa que mata el cáncer con numerosos objetivos, pudieron demostrar que los efectos anticancerígenos probablemente fueron provocados por la inhibición simultánea de moléculas específicas en dos vías de señalización. Este enfoque para el descubrimiento de fármacos objetivo podría ser útil para diseñar fármacos que ataquen selectivamente a múltiples proteínas, que es beneficioso para el manejo de ciertos tumores.
Aunque los inhibidores de la cinasa alcanzan múltiples objetivos, la mayoría no fueron diseñadas para hacerlo, lo que significa que podrían unirse a moléculas innecesariamente y provocar efectos adversos. Y como no ha quedado claro qué combinaciones de objetivos tendrían los efectos más deseables, Ha sido un desafío para los investigadores diseñar deliberadamente medicamentos contra el cáncer con múltiples objetivos, Dijo Gray.
Para permitir un mejor diseño de fármacos, Gray trató de descubrir cuál de los muchos botones presionados por estos inhibidores habilita sus efectos anticancerígenos. En un estudio que se publicará a finales de este año, Gray y su laboratorio investigaron el inhibidor de quinasa SM1-71 y, utilizando un conjunto de técnicas químicas proteómicas y celulares, demostró que en realidad se une a docenas de quinasas, algunos de los cuales están involucrados en vías de señalización críticas que apoyan la supervivencia y el crecimiento celular.
"Era una especie de cartucho de dinamita y realmente podía alcanzar muchos objetivos diferentes, "Dijo Gray.
En el estudio publicado en JBC, Los investigadores expusieron diferentes tipos de células cancerosas a SM1-71 y encontraron que el fármaco era altamente tóxico para una línea específica de células cancerosas de pulmón con proteína KRAS mutada. que es común en algunos tumores y conduce a la activación constante de las vías de señalización que impulsan el crecimiento celular. La capacidad del inhibidor para matar estas células a pesar de esta mutación sugirió que se estaban alcanzando objetivos en varias vías, Dijo Gray.
Para encontrar qué interacciones inhibitorias estaban frenando la actividad del cáncer, los investigadores identificaron por primera vez qué quinasas en su lista previamente generada de objetivos SM1-71 se sabía que eran proteínas de señalización clave para el crecimiento y la supervivencia celular. Luego redujeron estos candidatos con Western Blot, que mostró si alguna de estas proteínas de las células cancerosas estaba siendo inhibida, y vio que las proteínas en dos vías críticas estaban siendo bloqueadas.
Luego, los autores aplicaron varios inhibidores de quinasa utilizados en la investigación y la clínica para ver si la inhibición específica de cualquier combinación de estas proteínas replicaría los efectos que SM1-71 tenía en las células cancerosas. En el final, la inhibición de las proteínas MEK1 / 2 e IGF1R / INSR al mismo tiempo demostró efectos similares, sugiriendo que estos son objetivos cruciales en esta línea de cáncer de pulmón, Dijo Gray.
SM1-71 en sí mismo probablemente no sería viable en humanos porque se une a demasiadas proteínas y puede provocar daños colaterales. Dijo Gray. Pero descubrir sus objetivos más importantes dentro de vías específicas podría ayudar al diseño de futuros fármacos que puedan cerrar múltiples vías de señalización en los tumores.
"El siguiente paso sería tratar de preservar los objetivos que impulsan la eficacia mientras se eliminan los objetivos que pueden estar contribuyendo a la toxicología". "Dijo Gray.
