Un compuesto químico de la serie 93 se une al receptor NMDA de una neurona. Los compuestos como este tienen una alta afinidad por el receptor debido a un motivo único que se dibuja en un bolsillo oculto (ilustrado por la línea de puntos) cuando se encuentra en un entorno ácido. Crédito:Laboratorio Furukawa / CSHL
El fármaco ideal es aquel que solo afecta a las células y neuronas exactas para las que está diseñado. sin efectos secundarios no deseados. Este concepto es especialmente importante cuando se trata del delicado y complejo cerebro humano. Ahora, Los científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor han revelado un mecanismo que podría conducir a este tipo de especificidad tan buscada para los tratamientos de accidentes cerebrovasculares y convulsiones.
Según el profesor Hiro Furukawa, el científico principal que supervisó este trabajo, "Realmente se reduce a la química".
Cuando el cerebro humano se lesiona, como durante un derrame cerebral, partes del cerebro comienzan a acidificarse. Esta acidificación conduce a la liberación desenfrenada de glutamato.
"De repente, obtenemos más glutamato por todas partes que golpea el receptor de NMDA y eso hace que el receptor de NMDA comience a dispararse mucho, "explica Furukawa.
En un cerebro sano el NMDA (N-metilo, Receptor D-aspartato) es responsable de controlar el flujo de átomos cargados eléctricamente, o iones, dentro y fuera de una neurona. El "disparo" de estas señales es crucial para el aprendizaje y la formación de la memoria. Sin embargo, Las neuronas hiperactivas pueden tener consecuencias desastrosas. Se han observado actividades anormales del receptor de NMDA en diversas enfermedades y trastornos neurológicos, como accidente cerebrovascular, embargo, depresión, y la enfermedad de Alzheimer, y en individuos nacidos con mutaciones genéticas.
El equipo de Furukawa, en colaboración con científicos de la Universidad de Emory, buscó una manera de prevenir la sobrecarga de los receptores NMDA sin afectar las regiones normales del cerebro.
Utilizando una técnica de alta resolución que requiere mucha mano de obra llamada cristalografía de rayos X, los investigadores observaron de cerca la parte del receptor NMDA a la que se une el compuesto de la serie 93. Registraron datos sobre el efecto de la acidez en el comportamiento químico de esta región. Crédito:Laboratorio Cold Spring Harbor
El trabajo anterior había identificado compuestos prometedores, llamada la serie 93, adecuado para este propósito. Deseoso de unirse al receptor NMDA en un ambiente ácido, estos compuestos regulan negativamente la actividad del receptor, incluso en presencia de glutamato, evitando así la activación neuronal excesiva.
Sin embargo, los compuestos de la serie 93 a veces causan la consecuencia no deseada de inhibir los receptores NMDA en partes sanas del cerebro. Es por eso que Furukawa y sus colegas se propusieron determinar cómo podrían mejorar las características únicas de la serie 93.
Sus últimos resultados se detallan en Comunicaciones de la naturaleza .
Usando un método conocido como cristalografía de rayos X, los investigadores pudieron ver que un motivo en las ranuras del compuesto de la serie 93 en un pequeño, bolsillo nunca antes notado dentro del receptor NMDA. La experimentación mostró que esta bolsa es particularmente sensible al pH que la rodea.
"Ahora que vemos el bolsillo sensible al pH dentro de los receptores NMDA, podemos sugerir un andamio diferente, ", Explicó Furukawa." Podemos rediseñar el compuesto químico de la serie 93, llamémoslo serie 94, de tal manera que pueda caber más eficazmente en ese bolsillo y se pueda obtener una mayor sensibilidad al pH. Entonces, básicamente estamos comenzando nuestro esfuerzo para hacer eso ".
