Algunas formas graves de leucemia se desarrollan porque las proteínas a nivel epigenético pierden su función reguladora. Ahora, en una amplia colaboración internacional, Investigadores del Reino Unido han identificado moléculas que pueden inhibir eficazmente las proteínas desreguladas. En el diario Angewandte Chemie , los investigadores informan del descubrimiento, diseño, y prueba de fármacos potenciales a nivel celular. Los hallazgos preparan el escenario para nuevos experimentos biológicos y enfoques de tratamiento del cáncer en el futuro.

Para regular la expresión génica, las células usan señales químicas para marcar el ADN y las histonas alrededor de las cuales se envuelve el ADN. Este control de la expresión génica se llama epigenética, y se ha descubierto que los trastornos en la regulación epigenética son cruciales para ciertos tipos de desarrollo del cáncer. Por ejemplo, La leucemia mieloide aguda, un tipo de cáncer severo en el que las células sanguíneas mieloides crecen rápida y anormalmente y se acumulan en la médula ósea y la sangre, se desarrolla cuando las proteínas que leen las marcas epigenéticas se desregulan gravemente. Las proteínas del lector reconocen residuos de lisina modificados, un aminoácido que forma parte de las colas de histonas, y desencadenar programas de expresión génica que impulsan la leucemia.

Sin embargo, las proteínas desreguladas también pueden ser tratables. Fármacos que se unen específicamente a estas proteínas, especialmente sus dominios de proteínas de unión a lisina, podría prevenir la aparición de leucemia a nivel epigenético. Paul Brennan y Oleg Fedorov de la Universidad de Oxford apuntan a estos fármacos, moléculas pequeñas que imitan las lisinas modificadas. REINO UNIDO, y colegas. Para identificar posibles candidatos, Los científicos examinaron primero una biblioteca de compuestos químicos para determinar su capacidad para unirse a los dominios de unión a lisina modificada, los denominados dominios YEATS.

La proyección resultó en un éxito inicial, que era una molécula pequeña con un motivo central de bencimidazol, como informaron los científicos. Los benzimidazoles son fármacos bien establecidos en la química médica que se componen de benceno fusionado y anillos aromáticos que contienen nitrógeno. Comenzando con el derivado de bencimidazol identificado, los investigadores alteraron sistemáticamente la estructura para mejorar la unión y hacer que la molécula sea más estable. Después de probar vigorosamente un conjunto de doscientas moléculas, terminaron con un inhibidor molecular potente y estable, que unían dos proteínas que contenían los dominios YEATS muy estrechamente. En varios ensayos, los investigadores probaron su actividad hacia las proteínas desreguladas y caracterizaron el modo de unión específico de YEATS.

Los autores señalaron que su descubrimiento fue el primer informe sobre un inhibidor selectivo y poderoso de los factores epigenéticos que promueven la leucemia mieloide aguda. Este cáncer progresa rápidamente y generalmente es fatal en semanas o meses si no se trata. Las alternativas a la quimioterapia siguen siendo escasas y se buscan desesperadamente nuevos enfoques de tratamiento. Se enfatizó además que este conocimiento detallado del modo de unión será un punto de partida prometedor para un mayor desarrollo de fármacos en la terapia del cáncer.