Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Xiang David Li del Departamento de Química de la Universidad de Hong Kong (HKU), en colaboración con científicos de la Universidad de Tsinghua en China, la Universidad Rockefeller, y el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en los Estados Unidos, ha desarrollado los primeros inhibidores químicos contra una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de rápido crecimiento de la médula ósea y las células sanguíneas. Los hallazgos fueron publicados recientemente en Biología química de la naturaleza .

Tradicionalmente se cree que el cáncer está asociado con mutaciones genéticas causadas por factores como el tabaquismo y la exposición a radiaciones y sustancias químicas tóxicas. Estas alteraciones adversas en el ADN dan instrucciones incorrectas para que los genes produzcan sus proteínas, y por lo tanto interfieren con las funciones celulares normales y provocan un crecimiento incontrolable y una multiplicación en cáncer. La investigación de las últimas décadas ha sin embargo, reveló que el ADN no es el único actor en este proceso. Proteínas llamadas histonas, alrededor del cual se empaqueta el ADN, pueden funcionar como interruptores maestros para la expresión génica, determinar qué conjuntos de genes en una célula deben estar "activados" o "desactivados". El cáncer a menudo puede ser el resultado de un cambio incorrecto de histonas.

En celdas, Las histonas llevan una diversa variedad de marcas químicas que contienen información esencial para garantizar que cada gen se exprese con precisión y en el momento adecuado. en la medida correcta. Entre los actores clave en este mecanismo de regulación genética se encuentran los lectores de histonas, "una clase de proteínas que reconocen marcas específicas en las histonas y las traducen aumentando o disminuyendo la expresión de genes en consecuencia. Ahora se cree que se pueden desarrollar nuevas terapias dirigidas a estos lectores para restablecer los programas de regulación genética que no funcionan en el cáncer. De hecho, un par de compuestos dirigidos a lectores de histonas han demostrado resultados prometedores en ensayos clínicos.

En el centro de la investigación actual del Dr. Li hay una nueva clase de lectores de histonas, que comparten un dominio estructural característico llamado YEATS. ENL, una proteína que contiene el dominio YEATS, específicamente 'lee' una marca de histona llamada acetilación, resultando en la activación defectuosa de genes promotores del cáncer en células de leucemia mieloide aguda (LMA) humana. Por lo tanto, se ha propuesto bloquear el reconocimiento del dominio ENL YEATS hacia la marca de histonas como una nueva estrategia para el tratamiento de la leucemia. La clave del éxito de esta estrategia es desarrollar inhibidores químicos dirigidos a ENL.

"Es un gran desafío, ", dijo el Dr. Li." Como no se demostró que ningún compuesto químico se dirija al dominio YEATS, debemos idear un diseño completamente nuevo ". Inspirado por una estructura de cristal que muestra cómo un dominio YEATS reconoce la marca de histona, El equipo del Dr. Li diseñó una serie de moléculas para apuntar a un modo único de interacción descubierto en el sitio de reconocimiento. Después de varias rondas de optimización, Se desarrolló un inhibidor de ENL con buena especificidad y potencia. El tratamiento de las células de AML humanas con este inhibidor suprimió con éxito la expresión de varios genes promotores del cáncer. Es más, el inhibidor demostró un efecto mejorado cuando se aplicó junto con los fármacos experimentales antileucemia, sugiriendo una posible estrategia de terapia combinatoria inhibiendo simultáneamente ENL y otros objetivos antileucémicos bien caracterizados. Por tanto, este estudio ha abierto una nueva vía para el tratamiento de esta enfermedad potencialmente mortal.

"Es realmente emocionante tener los primeros inhibidores de ENL de su clase, pero todavía tenemos un largo camino por recorrer antes de que podamos fabricar un medicamento para curar a los pacientes con leucemia aguda ", dice el Dr. Li." Exploraremos continuamente el potencial terapéutico mediante la inhibición de ENL en la leucemia aguda, así como otros tipos de cánceres causados ​​por la lectura incorrecta de ENL hacia las marcas de histonas ".