Investigadores de la Universidad Tecnológica de Toyohashi, en cooperación con investigadores de Teijin Pharma Ltd. y la Universidad de Teikyo, han destacado la posibilidad de que la quiralidad de los derivados de la vitamina D pueda afectar los estados de protonación de los residuos de histidina en la proteína receptora de la vitamina D mediante simulaciones moleculares ab initio y análisis biomédicos. Este hallazgo enfatiza que los estados de protonación deben considerarse con mayor precisión en las simulaciones moleculares, al investigar interacciones específicas entre fármacos candidatos y proteínas diana relacionadas con la patogénesis de la enfermedad.

La vitamina D juega muchos papeles importantes en la aparición de enfermedades inmunológicas, así como la regulación de los niveles de calcio en sangre. Estas acciones fisiológicas causadas por la vitamina D activa se desencadenan por la interacción específica de la vitamina D activa con el receptor de vitamina D (VDR); Se han desarrollado muchos tipos de derivados de la vitamina D como potentes ligandos contra el VDR. Se ha informado que la afinidad de unión entre el VDR humano y los derivados de la vitamina D depende significativamente de la quiralidad del derivado.

Sin embargo, el motivo de la dependencia no ha sido aclarado, lo que lo convierte en un cuello de botella en el desarrollo de fármacos novedosos y potentes contra las enfermedades inmunológicas, cuyo inicio está relacionado con la activación de VDR.

Ahora, Investigadores del Departamento de Ciencias de la Computación e Ingeniería de la Universidad Tecnológica de Toyohashi y de Teijin Pharma Ltd. y la Universidad de Teikyo han demostrado la posibilidad de que la quiralidad del derivado de la vitamina D afecte los estados de protonación de los residuos de histidina en la proteína VDR basándose en los resultados. evaluado mediante simulaciones moleculares de última generación y el ordenador K de RIKEN.

Los investigadores han observado las interacciones específicas entre VDR y algunos derivados de la vitamina D con diferentes quiralidades utilizando cálculos de orbitales moleculares de fragmentos ab initio (FMO). Los resultados de FMO revelan que dos residuos de histidina en el VDR contribuyen significativamente a la unión del VDR con los derivados y que los estados de protonación de estos residuos pueden afectar las interacciones específicas. Por lo tanto, los investigadores consideraron los otros posibles estados de protonación de estos residuos de histidina y determinaron los estados más estables utilizando los cálculos ab initio FMO. Los resultados ilustrados, por primera vez, la posibilidad de que la diferencia en las quiralidades de los derivados de la vitamina D pueda inducir cambios en los estados de protonación de los residuos de histidina en el VDR que existe cerca del derivado. Debido a este cambio en el estado de protonación, los derivados pueden unirse con más fuerza al VDR y, por tanto, pueden producir complejos más estables con él.

Este hallazgo proporciona una advertencia importante y esencial para que las simulaciones moleculares consideren los estados de protonación de los residuos de histidina en proteínas con mayor precisión mientras se investigan las interacciones específicas entre proteínas y ligandos.

"Hemos utilizado sofisticadas simulaciones moleculares y la computadora K para encontrar que los estados de protonación de los residuos de histidina en el VDR cambian significativamente con alteraciones en la quiralidad del ligando, "explica el profesor asociado Noriyuki Kurita, "Dado que existen residuos de histidina en muchas proteínas implicadas en la patogénesis de enfermedades, deberíamos considerar sus estados de protonación con mayor precisión a través del diseño de fármacos in silico basado en simulaciones moleculares ".

El primer autor, estudiante de posgrado Yuta Terauchi, dijo, "Nuestro objetivo final es desarrollar fármacos novedosos y potentes capaces de activar VDR basados ​​en nuestras simulaciones moleculares ab initio, así como sobre la base de estudios biomédicos realizados por nuestros colaboradores ".

The authors are participating in an in silico drug design consortium—the fragment molecular orbital drug design (FMODD) consortium—in which various researchers from universities, drug companies, and national institutes are investigating the specific interactions between disease-related proteins and many types of candidate drugs using ab initio molecular simulations based on the FMO method and the K computer. Similar molecular simulations are underway now for a huge number of vitamin D derivatives in order to propose novel ligands for VDR, which can act as candidate for potent drugs against immunological diseases, como el cáncer.