Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) están en todas partes de nuestro cuerpo. Están incrustados en nuestras membranas celulares, donde actúan como transductores de señal, permitiendo que las células respondan a sus entornos externos. Los GPCR juegan un papel crucial en la mayoría de las funciones biológicas, incluida la frecuencia cardíaca, presión arterial, visión, oler, gusto y respuestas alérgicas. El mal funcionamiento de GPCR puede provocar una serie de enfermedades, y muchos fármacos terapéuticos funcionan porque influyen en estas proteínas. Sin embargo, los conceptos básicos de la estructura y las funciones de GPCR no se comprenden bien.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto nuevos conocimientos sobre la forma en que las células aprovechan los GPCR y sus sistemas de eliminación de desechos celulares para controlar la inflamación. Los resultados, publicado el 18 de septiembre en Informes de celda , sugieren que algunos medicamentos contra el cáncer existentes que inhiben estas actividades celulares podrían reutilizarse para tratar la inflamación vascular, que ocurre cuando se forman placas que bloquean las arterias en la aterosclerosis.

"Nos sorprendió descubrir que los GPCR y la inflamación están influenciados por la ubiquitinación, un proceso que antes se pensaba que solo marcaba las proteínas para su destrucción. "dijo la autora principal JoAnn Trejo, Doctor., profesor en el Departamento de Farmacología y decano asociado de asuntos de la facultad en la Facultad de Medicina de UC San Diego. "En lugar de, hemos revelado nuevos conocimientos sobre la función y ubiquitinación de GPCR ".

Cuando una molécula, como un nutriente, se une a un GPCR en el exterior de la celda, el GPCR cambia de forma. Al otro lado de la membrana, dentro de la celda, una proteína G se acopla en el GPCR recién reubicado. Dependiendo del tipo de señal y celda, esa proteína G luego inicia una cascada de eventos moleculares.

Trejo y su equipo se centraron en las células endoteliales, del tipo que recubren los vasos sanguíneos. En ese contexto, estudiaron cómo las funciones de GPCR se ven influenciadas por la ubiquitinación, un proceso en el que las enzimas marcan las proteínas con moléculas pequeñas llamadas ubiquitina. Generalmente, una etiqueta de ubiquitina le dice a la maquinaria de eliminación de basura de la célula que una proteína está lista para degradarse. Pero en este caso, La ubiquitinación tiene una función diferente.

Los investigadores encontraron que el GPCR enciende una ligasa E3, la misma enzima que hace la ubiquitinación, que desencadena una cascada de eventos moleculares que finalmente activan otra proteína, p38, que a su vez promueve la inflamación.

Según Trejo, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado un puñado de medicamentos que inhiben las ligasas de ubiquitina E3 para el tratamiento de algunos cánceres, incluyendo mieloma múltiple y linfoma de células del manto, y varios otros han entrado en ensayos clínicos.

"Pero dada la gran cantidad de ligasas E3 en el cuerpo humano (hay entre 600 y 700) y sus diversas funciones, el número de fármacos dirigidos al E3 aprobados o en ensayos clínicos es notablemente pequeño, "Dijo Trejo." Y esta es la primera vez que se ha demostrado que las ligasas E3 también juegan un papel en la inflamación vascular, lo que amplía las posibles aplicaciones de los fármacos que inhiben estas enzimas. El campo está realmente en su infancia ".