El cuerpo humano está hecho para sobrevivir. Cada una de sus células está estrechamente protegida por un conjunto de proteínas inmunes armadas con radares casi infalibles que detectan ADN extraño o dañado.

Uno de los centinelas más críticos de las células es una proteína de "primera respuesta" conocida como cGAS, que detecta la presencia de ADN extraño y canceroso e inicia una cascada de señalización que activa las defensas del cuerpo.

El descubrimiento de cGAS en 2012 encendió una tormenta de investigación científica, dando como resultado más de 500 publicaciones de investigación, pero la estructura y las características clave de la forma humana de la proteína continuaron eludiendo a los científicos.

Ahora, Los científicos de la Facultad de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber tienen, por primera vez, identificó las diferencias estructurales y funcionales en el cGAS humano que lo diferencian del cGAS en otros mamíferos y subyacen a su función única en las personas.

Un informe sobre el trabajo del equipo, publicado el 12 de julio en Celda , describe las características estructurales de la proteína que explican por qué y cómo el cGAS humano detecta ciertos tipos de ADN, mientras ignora a los demás.

"La estructura y el mecanismo de acción del cGAS humano han sido piezas críticas que faltan en la inmunología y la biología del cáncer, "dijo el investigador principal Philip Kranzusch, profesor asistente de microbiología e inmunobiología en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber. "Nuestros hallazgos que detallan la composición molecular y la función del cGAS humano cierran esta brecha crítica en nuestro conocimiento".

En tono rimbombante, los hallazgos pueden informar el diseño de fármacos de molécula pequeña adaptados a las características estructurales únicas de la proteína humana, un avance que promete impulsar los fármacos moduladores de cGAS de precisión que se encuentran actualmente en desarrollo como terapias contra el cáncer.

"Varias terapias inmunes experimentales prometedoras actualmente en desarrollo se derivan de la estructura del cGAS de ratón, que alberga diferencias estructurales clave con cGAS humano, ", Dijo Kranzusch." Nuestro descubrimiento debería ayudar a refinar estas terapias experimentales y desencadenar el diseño de otras nuevas. Allanará el camino hacia el diseño de fármacos guiados por la estructura que modulan la actividad de esta proteína fundamental ".

Los hallazgos del equipo explican una característica única de la proteína humana:su capacidad para ser altamente selectiva en la detección de ciertos tipos de ADN y su propensión a activarse con mucha más moderación. en comparación con la proteína cGAS en otros animales.

Específicamente, La investigación muestra que el cGAS humano alberga mutaciones que lo hacen exquisitamente sensible a longitudes largas de ADN, pero lo hacen "ciego" o "insensible" a fragmentos cortos de ADN.

"El cGAS humano es una proteína altamente discriminatoria que ha desarrollado una mayor especificidad hacia el ADN, "dijo el co-primer autor Aaron Whiteley, investigador postdoctoral en el Departamento de Microbiología e Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Harvard. "Nuestros experimentos revelan lo que subyace a esta capacidad".

En todos los mamíferos, cGAS funciona detectando ADN que está en el lugar equivocado. Bajo condiciones normales, El ADN está fuertemente empaquetado y protegido en el núcleo de la célula, el "seguro" celular, donde se almacena la información genética. El ADN no tiene por qué deambular libremente por la célula. Cuando los fragmentos de ADN terminan fuera del núcleo y en el citosol de la célula, el líquido que recubre los orgánulos de la célula, Suele ser una señal de que algo siniestro está en marcha, como daños provenientes del interior de la célula o ADN extraño de virus o bacterias que se han abierto camino hacia la célula.

La proteína cGAS funciona reconociendo dicho ADN extraviado. Normalmente, permanece latente en las células. Pero tan pronto como detecta la presencia de ADN fuera del núcleo, cGAS entra en acción. Produce otro químico, un segundo mensajero, llamado cGAMP, así se pone en marcha una reacción en cadena molecular que alerta a la célula de la presencia anormal de ADN. Al final de esta reacción de señalización, la celda se repara o, si está dañado sin posibilidad de reparación, se autodestruye.

Pero la salud y la integridad de la célula se basan en la capacidad de cGAS para distinguir el ADN inofensivo del ADN extraño o el autoadn liberado durante el estrés y el daño celular.

"Es un buen acto de equilibrio que mantiene el sistema inmunológico en equilibrio. Un cGAS hiperactivo puede provocar autoinmunidad, o autoataque, mientras que cGAS que no detecta ADN extraño puede conducir al crecimiento de tumores y al desarrollo de cáncer, "dijo el co-primer autor Wen Zhou, investigador postdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber.

El estudio actual revela los cambios evolutivos en la estructura de la proteína que permiten que el cGAS humano ignore algunos encuentros de ADN mientras responde a otros.

Por su trabajo, el equipo recurrió a un colaborador poco probable:Vibrio cholerae, la bacteria que causa el cólera, uno de los flagelos más antiguos de la humanidad.

Aprovechando una enzima del cólera que comparte similitudes con cGAS, los científicos pudieron recrear la función del cGAS tanto humano como de ratón en la bacteria.

Trabajando en equipo con colegas del laboratorio del bacteriólogo de la Escuela de Medicina de Harvard, John Mekalanos, los científicos diseñaron un quimérico, o híbrido, forma de cGAS que incluía material genético de las formas humana y de ratón de la proteína. Luego, compararon la capacidad del cGAS híbrido para reconocer el ADN frente a la versión intacta de la proteína de ratón y la versión humana intacta.

En una serie de experimentos, los científicos observaron patrones de activación entre los diferentes tipos de cGAS, reduciendo progresivamente las diferencias clave que explican la activación diferencial del ADN entre los tres.

Los experimentos revelaron que de los 116 aminoácidos que difieren en cGAS humano y de ratón, sólo dos explicaron la función alterada del cGAS humano. En efecto, El cGAS humano era capaz de reconocer ADN largo con gran precisión, pero ignoraba los fragmentos cortos de ADN. La versión de ratón de la proteína, por el contrario, no diferenciaba entre fragmentos de ADN largos y cortos

"Estos dos diminutos aminoácidos marcan una gran diferencia, ", Dijo Whiteley." Permiten que la proteína humana sea altamente selectiva y responda solo al ADN largo, mientras ignora el ADN corto, esencialmente haciendo que la proteína humana sea más tolerante a la presencia de ADN en el citosol de la célula ".

Trazando la divergencia genética en una escala de tiempo evolutiva, los científicos determinaron que los genes cGAS humano y de ratón se separaron en algún momento entre 10 y 15 millones de años atrás.

Los dos aminoácidos responsables de detectar el ADN largo y tolerar el ADN corto se encuentran únicamente en humanos y primates no humanos. como los gorilas, chimpancés y bonobos.

Los científicos plantean la hipótesis de que la capacidad de ignorar el ADN corto pero reconocer el ADN largo debe haber conferido algunos beneficios evolutivos.

"Podría ser una forma de protegerse contra un sistema inmunológico hiperactivo y la inflamación crónica, ", Dijo Kranzusch." O podría ser que el riesgo de ciertas enfermedades humanas se reduzca al no reconocer el ADN corto ".

En un conjunto final de experimentos, El equipo determinó la estructura atómica del cGAS humano en su forma activa cuando se une al ADN.

Para hacerlo utilizaron una técnica de visualización conocida como cristalografía de rayos X, que revela la arquitectura molecular de los cristales de proteínas basada en un patrón de haces de rayos X dispersos.

Profiling the structure of cGAS "in action" revealed the precise molecular variations that allowed it to selectively bind to long DNA, while ignoring short DNA.

"Understanding what makes the structure and function of human cGAS different from those in other species was the missing piece, " Kranzusch said. "Now that we have it, we can really start designing drugs that work in humans, rather than mice."