Las bibliotecas combinatorias son un componente clave del conjunto de herramientas del químico para la detección de ligandos. Las bibliotecas combinatorias dinámicas añaden una nueva dimensión al vincular la síntesis y el cribado. Ahora, Los científicos británicos han desarrollado una biblioteca combinatoria dinámica para la detección de estructuras de ligandos supramoleculares que reconocen las superficies de las proteínas y podrían interferir con la interacción proteína-proteína. El estudio ha sido publicado en la Revista europea de química orgánica .
La química combinatoria ha sido adoptada por la industria farmacéutica porque permite a los químicos crear grandes cantidades de moléculas y probarlas para determinar las propiedades deseadas. por ejemplo, afinidades de unión a un objetivo terapéuticamente importante. La síntesis y el cribado están vinculados en la química combinatoria dinámica, ya que las bibliotecas combinatorias dinámicas pueden cambiar la distribución de su producto en respuesta a la unión del objetivo. Este proceso de amplificación del producto genera estructuras supramoleculares a las que, de otro modo, sería difícil acceder y permite la identificación rápida de arquitecturas vinculantes. por ejemplo, inhibidores que se unen al sitio activo de una enzima.
Sin embargo, Las superficies proteicas son grandes estructuras tridimensionales con parches de diferente hidrofobicidad, acidez, y basicidad, se encuentran en posiciones dispares en su superficie. Por lo tanto, el cribado de inhibidores de interacciones proteína-proteína debe involucrar ligandos más complejos que los necesarios para el reconocimiento del sitio activo "Necesitábamos identificar una química reversible y una metodología analítica que fuera compatible con la idea de hacer química combinatoria dinámica para el reconocimiento de la superficie de las proteínas, "dice Andrew J. Wilson, el autor correspondiente del estudio que se llevó a cabo en la Universidad de Leeds.
Los científicos eligieron un andamio de tetrafenilporfirina con cuatro hidrazidas y benzaldehídos sustituidos como brazos de reconocimiento que se unirían reversiblemente con las hidrazidas para formar hidrazonas. Las porfirinas son andamios establecidos para el reconocimiento de la superficie de las proteínas, pero la química de la hidrazona es sintéticamente desafiante. "Tenemos un andamio con cuatro hidrazonas para que podamos intercambiar química en cuatro posiciones diferentes, "dice Wilson. Además, La química de formación de hidrazona reversible generalmente tiene lugar a un pH ácido, pero las proteínas prefieren un pH neutro. Los científicos abordaron este problema agregando un catalizador a base de anilina, que empujó la reacción de intercambio de hidrazona hacia el equilibrio termodinámico a un pH cercano al neutro.
En la primera configuración de esta biblioteca de modelos, los investigadores probaron dos ligandos de aldehído sustituidos, que formó un equilibrio con la hidrazona derivada de benzaldehído. El análisis de espectrometría de masas reveló que la distribución del producto estaba en equilibrio termodinámico, y los ligandos de hecho intercambiados por reacción reversible. Esto significa que se establecieron las condiciones para una biblioteca combinatoria dinámica para el reconocimiento de la superficie de la proteína. Próximo, los científicos planean elaborar este enfoque para estudiar la selección dirigida por proteínas de miméticos de superficie de proteínas.
