Cuando el cuerpo detecta una amenaza, ya sea un invasor viral o una placa de la enfermedad de Alzheimer, las proteínas guardianas de la superficie celular se ponen en marcha.

Las proteínas, llamados gasdermins, desencadenan una cascada de respuestas que inducen la muerte celular y reclutan células inmunes al lugar del peligro percibido.

Esta respuesta inflamatoria juega un papel fundamental en la salud y la supervivencia, pero, salió mal también puede causar daños, desde la inflamación crónica que contribuye a las enfermedades cardiovasculares y la diabetes hasta la afección potencialmente mortal conocida como sepsis, una reacción descontrolada a la infección.

Frenar estas respuestas inmunes descontroladas ha sido un desafío, en parte porque los investigadores aún no comprenden las estructuras y funciones de todas las proteínas clave involucradas, incluidas las gasderminas.

"Cientos de ensayos clínicos para la sepsis han fracasado, "señaló Hao Wu, la Profesora Asa y Patricia Springer de Biología Estructural en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital de Niños de Boston. "Los gasdermins proporcionan otro punto clave en el proceso de la enfermedad donde los investigadores pueden intentar intervenir".

Ahora, Wu y sus colegas han capturado las primeras imágenes de un gasdermin hasta el nivel atómico, proporcionando información sobre cómo se ven exactamente estas proteínas y cómo hacen su trabajo.

Reportando el 26 de abril en Naturaleza , Los investigadores encontraron que la parte más importante de un gasdermin consta de 26 a 28 piezas idénticas en forma de coma unidas entre sí en un anillo.

El equipo también reveló cómo las piezas se transforman de una configuración inactiva a la forma de anillo cuando el gasdermin entra en acción.

Los hallazgos prometen ayudar a los investigadores a diseñar fármacos que actúen sobre las gasderminas, una oportunidad valiosa ya que las proteínas están involucradas en "casi todas las enfermedades de su cuerpo relacionadas con la inflamación, "dijo Wu, investigador principal del estudio.

Además, desde una perspectiva de ciencia básica, "es genial saber cómo cambia la estructura de gasdermin, "dijo Wu.

Hay seis tipos conocidos de gasderminas que se encuentran en varias combinaciones en organismos vertebrados. Wu y sus colegas estudiaron la gasdermina D de células humanas y la gasdermina A de ratones. Creen que sus hallazgos se aplicarán a otros miembros de la familia de gasdermin en humanos, aunque será necesario realizar más estudios para confirmarlo.

El equipo utilizó criomicroscopía electrónica, o crio-EM, para tomar fotografías de alta resolución de los gasdermins.

Específicamente, miraron el poro de gasdermin. Esta es la estructura crítica que ensamblan los gasdermins para "hacer un agujero en la membrana celular, "abriendo un conducto para que las sustancias químicas inmunes llamadas citocinas salgan de la célula y hagan sonar la alarma, dijo Jianbin Ruan, becario de investigación en el laboratorio de Wu y primer autor del estudio.

El poro también desestabiliza la membrana, persuadir a la célula para que se autodestruya para protegerla de una mayor contaminación.

Wu y su equipo descubrieron que los poros de gasdermin mostraban una hermosa simetría. La mayoría tenía 27 unidades repetidas, aunque algunos contenían 26 o 28 por razones aún desconocidas.

Los investigadores se sorprendieron por el tamaño de los poros. "Son enormes, ", dijo Wu, aunque" enorme "es un término relativo a escala celular; el anillo tiene unos 30 nanómetros de ancho y el orificio que abre tiene unos 20 nanómetros de ancho. Eso deja mucho espacio para las citocinas, típicamente 4 nanómetros de ancho, para pasar a través.

La captura de imágenes del poro en diferentes etapas enseñó a los investigadores más sobre cómo se transforma en su estado activo. Descubrieron que las unidades repetidas se extienden desde una configuración más compacta hasta sus formas finales de coma a medida que se unen a la membrana celular y se preparan para abrir el portal.

Se sabe que patógenos como bacterias y virus desencadenan la formación de poros. Así son las sustancias producidas por el cuerpo, como las placas cardiovasculares o de la enfermedad de Alzheimer o los cristales de ácido úrico que provocan episodios dolorosos de gota.

Además, las células cancerosas pueden hacer que las gasderminas entren en acción o detener su función de matar, dijo Shiyu Xia, un doctorado estudiante en el laboratorio de Wu y coautor del estudio.

Aunque las citocinas liberadas a través de los poros de la gasdermina reclutan células inmunes muy necesarias para combatir las infecciones, también pueden provocar una reacción exagerada o "tormenta de citocinas" que causa un daño masivo. Wu y sus colegas esperan que el conocimiento que han adquirido proporcione nuevas vías para tratar de prevenir estas complicaciones a veces mortales.